張敬典， 張廷龍， 李春曉， 張 穎， 馮加純

急性間歇性血卟啉病(acute intermittent porphyria，AIP) 是一種常染色體顯性遺傳性疾病，其發(fā)病率很低，約為1～5/10萬。AIP是血紅素生物合成途徑中第3個(gè)酶-羥甲膽色素合成酶(HMBS)缺乏導(dǎo)致卟啉、卟啉前體δ-氨基-γ-酮戊酸(ALA)及膽色素原(PBG)生成增多，堆積于肝臟并進(jìn)入血液循環(huán)，出現(xiàn)頑固性腹痛、肝損害以及神經(jīng)精神癥狀等。臨床上AIP罕見，且缺乏特異性臨床表現(xiàn)，故容易誤診、漏診。現(xiàn)將我科收治的1 例以癲癇為首發(fā)癥狀的急性間歇性血卟啉病的診治經(jīng)過報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男性，20歲，因間斷性抽搐8 y，反復(fù)發(fā)作腹脹、腹痛2 y，雙上肢進(jìn)行性無力2 m入院?；颊? y來反復(fù)出現(xiàn)“抽搐”，主要表現(xiàn)以右上肢始動(dòng)的四肢抽動(dòng)、雙眼上翻，意識(shí)喪失約十幾秒，當(dāng)?shù)卦\斷為癲癇。先后就診于多家醫(yī)院，聯(lián)合口服“卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、丙戊酸鈉、丙戊酸鎂、氯硝西泮”治療6 y，癥狀控制尚可。近2 y因反復(fù)腹脹、腹痛先后行“闌尾炎”及“粘連型腸梗阻”手術(shù)。術(shù)后一直流質(zhì)飲食，體重下降近20 kg。近2 m雙上肢無力進(jìn)行性加重。病程中無肉跳，無飲水嗆咳及吞咽困難，無發(fā)熱，無明顯智能減退，無尿便障礙。

既往史：2013年1月(體重60 kg)因“闌尾炎”行手術(shù)治療，術(shù)后恢復(fù)可；2013年7月(體重50多千克)患者出現(xiàn)“腹脹”，考慮為“術(shù)后粘連型腸梗阻”，一直行流質(zhì)飲食至今。2014年8月行腸粘連松解術(shù)?，F(xiàn)體重42 kg。出生時(shí)順產(chǎn)，自幼智能發(fā)育尚可。否認(rèn)家族病史及中毒史。

入院查體：體型瘦長，重度營養(yǎng)不良。神清語明，齒齦明顯增生，伴色素沉著。雙眼動(dòng)充分，可見細(xì)小水平眼震。四肢全般性肌萎縮。雙上肢近端肌力4級，雙上肢遠(yuǎn)端握力差，雙手伸指、伸腕不能。下肢肌力5級弱。四肢肌張力低，雙上肢腱反射未引出，雙下肢腱反射對稱引出，雙側(cè)病理征陰性。深、淺感覺正常。頸無抵抗、克氏征陰性。

輔助檢查：血常規(guī)、血生化、腎功、凝血功能、血糖未見異常。肝功：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶59 U/L↑，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶139 U/L↑?？偟鞍?9.3g/L↓，白蛋白37.4 g/L↓。血藥濃度監(jiān)測：苯妥英鈉濃度8.52 μg/ml，丙戊酸鈉濃度29.9 μg/ml。甲功5項(xiàng)測定：游離T4(FT4)26.02 pmol/L↑ (12～22)，余未見異常。肌酶未見異常。風(fēng)濕3項(xiàng)+免疫5項(xiàng)：免疫球蛋白M2.33 g/L↑ (0～2.3)，余未見異常。 血?dú)夥治?2014年12月2日)：乳酸未見異常。肺部多排CT平掃(2014年11月27日，我院)：右肺中葉少許炎癥。3.0T磁共振頭部平掃(2014年11月28日，我院)：腦內(nèi)MR平掃未見明確異常信號(hào)。腦溝增寬，以小腦為明顯。腹部CT(2014年11月30日，我院切)：(1)左腎結(jié)石；(2)符合闌尾切除術(shù)后改變；(3)前列腺與尿道球部走行區(qū)部點(diǎn)樣鈣化灶，待除外結(jié)石，請結(jié)合臨床相關(guān)檢查；(4)部分小腸及結(jié)腸內(nèi)容物較多。心電圖檢查：竇性心律，正常心電圖。肌電圖(2014年11月27日，我院)：上肢神經(jīng)源性損傷(以近端為主);下肢所測神經(jīng)、肌肉及胸鎖乳突肌未見明顯異常，請結(jié)合臨床。24 h腦電圖(2014年12月2日)：背景腦電圖正常，睡眠分期尚可；發(fā)作間期左側(cè)半球陣發(fā)性棘慢波、尖慢波，左額、左顳明顯；未檢測到臨床發(fā)作。異常腦電圖，提示部分性發(fā)作的特點(diǎn)。血Coombs試驗(yàn)陰性,血PD55、PD59均>99%。

圖1 患者的尿液經(jīng)陽光照曬后可見尿液顏色變深呈葡萄酒色.尿膽色素原定性試驗(yàn)陽性

2 討 論

急性間歇性血卟啉病(acute intermittent porphyria，AIP) 是一種常染色體顯性遺傳性疾病，其發(fā)病率很低，約為1～5/10萬。AIP是血紅素生物合成途徑中第3個(gè)酶-羥甲膽色素合成酶(HMBS)缺乏導(dǎo)致卟啉、卟啉前體δ-氨基-γ-酮戊酸(ALA)及膽色素原(PBG)生成增多，堆積于肝臟并進(jìn)入血液循環(huán)，出現(xiàn)頑固性腹痛、肝損害以及神經(jīng)精神癥狀等[1～3]。

本例患者以反復(fù)癲癇發(fā)作起病，且伴神經(jīng)系統(tǒng)外損害的表現(xiàn)：反復(fù)發(fā)作腹脹及腹痛，詳細(xì)詢問病史，患者自述尿色較深，故提示可能存在AIP，進(jìn)一步陽光照曬后可見尿液變深呈葡萄酒色，尿膽色素原定性試驗(yàn)陽性，故支持急性間歇性血卟啉病的診斷。進(jìn)一步行血Coombs試驗(yàn)陰性，排除溶血性貧血。血PD55、PD59均>99%排除陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿,進(jìn)一步支持AIP的診斷。患者因經(jīng)濟(jì)原因，拒絕進(jìn)一步行基因檢測。

AIP的診斷要點(diǎn)[4]：(1)90%以上表現(xiàn)為急腹癥，持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)周，腹痛多為彌漫性，查體有壓痛、無反跳痛，腹痛緩解時(shí)壓痛消失為本病特征之一；(2)多在成年后發(fā)病，男女之比約為2∶3，發(fā)病時(shí)多有誘發(fā)因素，藥物(巴比妥類、抗癲癇藥等)、內(nèi)源性甾體激素增多(特別是孕酮)、空腹、禁食、吸煙、應(yīng)激等；(3)尿液經(jīng)陽光照射后變?yōu)槠咸丫粕?見圖1)；(4)急性發(fā)作期，尿PBG測定是目前最方便簡單且高度敏感特異的生化檢測手段；(5)肝臟穿刺活檢在偏光鏡下可查到血卟啉顆粒。

患者齒齦增生，雙眼水平眼震，頭部MRI顯示小腦萎縮，血脂異常考慮與長期服用苯妥英鈉有關(guān)。亦有文獻(xiàn)報(bào)道苯妥英鈉慢性中毒可出現(xiàn)肢體下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元性癱瘓，故患者近2 m出現(xiàn)的雙上肢無力亦考慮與苯妥英鈉有關(guān)。雖苯妥英鈉血藥濃度在正常范圍，但患者服藥時(shí)間長達(dá)8 y，且此藥毒性反應(yīng)也與個(gè)體差異有關(guān)。

臨床上AIP罕見，且缺乏特異性臨床表現(xiàn)，故容易誤診、漏診。青年男性，反復(fù)癲癇發(fā)作，伴雙上肢無力、萎縮應(yīng)注意與線粒體腦肌病(MERRF)相鑒別。但患者肌無力癥狀較重，乳酸檢查正常，且肌電圖提示神經(jīng)源性損害故不支持此病。此外，患者腹痛應(yīng)注意與各種類型的急腹癥，如闌尾炎、膽囊炎、腸梗阻等相鑒別。最后，患者進(jìn)行性的雙上肢無力應(yīng)注意與以下疾病相鑒別：(1)危重病性多發(fā)性神經(jīng)病(CIP)和肌病(CIM)：是一種繼發(fā)于膿毒癥和多器官功能衰竭等危重癥的急性運(yùn)動(dòng)和感覺軸索神經(jīng)病，臨床表現(xiàn)為肢體無力。CIP主要累及四肢周圍神經(jīng)，膈神經(jīng)也可累及，而顱神經(jīng)累及較少；CIM主要累及四肢骨骼肌，多表現(xiàn)為急性壞死性及廢用萎縮性肌病。本患者無相關(guān)的發(fā)病誘因，且癥狀及體征明顯不對稱，雙上肢損害為主，雙下肢正常，故不支持此病。(2)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病-進(jìn)行性肌萎縮：雖然此患者雙上肢呈神經(jīng)源性損傷，但雙下肢及胸鎖乳突肌未見異常，且發(fā)病年齡較輕，故不支持此病。(3)多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)?。阂环N緩慢進(jìn)展的與自身免疫有關(guān)的選擇性損害運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)纖維的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元性、多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病。主要臨床表現(xiàn)慢性、多發(fā)性、不對稱性肢體無力，肌電圖節(jié)段性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，以脫髓鞘損害為主的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病，感覺神經(jīng)一般無改變。而患者肌電圖不支持此病。因此，本病例提醒臨床醫(yī)生，癲癇伴反復(fù)腹痛發(fā)作的患者應(yīng)注意與急性間歇性血卟啉病的鑒別。苯妥英鈉是急性間歇性血卟啉病的發(fā)病誘因之一。

目前AIP無特效藥物治療，主要是對癥治療及預(yù)防復(fù)發(fā)[5,6]。(1)避免上述誘發(fā)因素，尤其有家族史者；(2)高糖飲食或輸注高滲性葡萄糖，抑制ALA合成酶；(3)對癥治療：止痛、鎮(zhèn)靜、保肝、補(bǔ)液，維持酸堿平衡和糾正電解質(zhì)紊亂；(4)對合并有精神癥狀者，可加用糖皮質(zhì)激素治療，效果較好；(5)重癥血卟啉病患者，出現(xiàn)呼吸肌麻痹時(shí)，可考慮應(yīng)用血紅素和氯喹，由于血紅素費(fèi)用高昂且來源有限，目前不可能在臨床常規(guī)應(yīng)用，而氯喹不良反應(yīng)較大。本例患者明確診斷后及時(shí)調(diào)整抗癲癇藥物去除誘因，給予高糖飲食及對癥支持治療后，住院期間患者未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作及明顯腹痛。出院3 m后隨訪體重增加5 kg，雙上肢肌力較前明顯恢復(fù)，未再有腹痛發(fā)作，復(fù)查尿膽色素原定性試驗(yàn)陰性。

[1]陳灝珠.實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M].第12版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2005.1089-1094．

[2]Bai J,Wang ZH.Diagnosis and treatment of acute intermittent porphyria[J].Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao,2017,39(6):836-840.

[3]李 峰,祝東林,陳道文,等.急性間歇性血卟啉病的臨床特點(diǎn)(附1例報(bào)告)[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,2017, 1004-164806-0468-03

[4]Betbese AJ,Zapata L,Martinez-Bru C,et al.Late diagnosis of a case of acute intermittent porphyria in the ICU [J].Med Intensiva,2010,34(5):358.

[5]Mehta M,Rath GP,Padhy UP.Intensive care management of patients with acute intermittent porphyria:Clinical report of four case and review of literature[J].Indian J Crit Care Med,2010,14(2):88-91．

[6]Fontanellas A,Avila MA,Berraondo P.Emerging therapies for acute intermittent porphyria[J].Expert Rev Mol Med,2016,18:e17.