徐佳亮， 藺慕會(huì)， 陳曉虹

頸動(dòng)脈狹窄被認(rèn)為是缺血性腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，頸動(dòng)脈粥樣硬化是頸動(dòng)脈狹窄最主要的病因。頸動(dòng)脈粥樣硬化產(chǎn)生視網(wǎng)膜和腦部癥狀有兩種主要機(jī)制，包括進(jìn)行性頸動(dòng)脈狹窄引起的頸動(dòng)脈原位閉塞和因血流灌注不足導(dǎo)致的動(dòng)脈源性栓塞。因此，頸動(dòng)脈狹窄的治療成為人們關(guān)注的問題，目前有效的治療方法是頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝除術(shù)(carotid endarterectom，CEA)和頸動(dòng)脈支架置入術(shù)(carotid artery stenting，CAS)。應(yīng)用腦保護(hù)裝置的頸動(dòng)脈支架植入術(shù)由于創(chuàng)傷性小，對(duì)某些高風(fēng)險(xiǎn)頸動(dòng)脈狹窄患者，已經(jīng)替代內(nèi)膜剝脫術(shù)成為治療的首選[1,2]。但關(guān)于二者優(yōu)劣的比較，目前尚未有統(tǒng)一的共識(shí)。各個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)上的差異使得得出的結(jié)論差異也較大。因此本研究擬對(duì)以往有關(guān)支架置入術(shù)及內(nèi)膜剝脫術(shù)治療頸動(dòng)脈狹窄的研究進(jìn)行系統(tǒng)分析，評(píng)價(jià)二者圍手術(shù)期及遠(yuǎn)期的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與研究類型 所有入選患者均經(jīng)頸動(dòng)脈彩超、主動(dòng)脈弓上CT血管造影及頸動(dòng)脈數(shù)字減影血管造影檢查證實(shí)頸總動(dòng)脈及頸動(dòng)脈分叉處或分叉以上有狹窄病變，狹窄程度均為重度(頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)徑縮小70%～90%)?；颊呔?jīng)頭部CT和核磁共振檢查，明確腦組織無明顯異常，并排除新鮮腦梗死。所有納入的臨床研究設(shè)計(jì)均為前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)，包含頸動(dòng)脈支架置入術(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝除術(shù)治療的頸動(dòng)脈狹窄患者，隨訪時(shí)限≤3個(gè)月，或≥1 y，失訪人數(shù)小于10%，文獻(xiàn)語言為中文或英文。

1.2 干預(yù)方式及分組 (1)支架組(CAS)：支架置入組采用自膨式合金支架置入治療，部分患者應(yīng)用遠(yuǎn)端腦保護(hù)裝置；(2)內(nèi)膜剝除術(shù)組(CEA)：內(nèi)膜剝脫術(shù)組在全麻下行頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝除術(shù)。除上述干預(yù)外，兩組的基線基本臨床特征均保持一致。

1.3 臨床終點(diǎn)事件設(shè)定 臨床終點(diǎn)事件設(shè)定為腦卒中事件、死亡事件、心肌梗死事件。根據(jù)不同研究的隨防時(shí)限不同，分別觀測(cè)CAS組及CEA組術(shù)后3 m或術(shù)后1 y腦卒中事件發(fā)生率、死亡事件發(fā)生率及心肌梗死發(fā)生率[3]。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)綜述、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究及病例報(bào)告，或未能提供相關(guān)臨床結(jié)局指標(biāo)的研究；(2)終點(diǎn)事件與本文不相關(guān)的研究；(3)研究設(shè)計(jì)不是前瞻性、對(duì)照試驗(yàn)，研究未在中文或英文期刊中發(fā)表、未能檢索到全文、未報(bào)道相關(guān)結(jié)果及患者詳細(xì)數(shù)據(jù)；(4)重復(fù)性研究；(5)檢索年限設(shè)定為2006年-2015年發(fā)表的文獻(xiàn)[4]。

1.5 檢索策略文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評(píng)估 應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索PubMed、MEDLINE、Web of Science、Cochrane圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)及萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，檢索語種為英語與漢語。英文檢索詞為“carotid stenosis，carotid endarterectomy，carotid artery stenting，randomized controlled trial”；中文檢索詞為“頸動(dòng)脈狹窄、內(nèi)膜剝脫術(shù)、支架置入術(shù)以及隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”。采用關(guān)鍵詞和主題詞相結(jié)合的方法查找中英文文獻(xiàn)，并通過閱讀題目及摘要，篩選納入研究的中英文文獻(xiàn)。檢索時(shí)限均為2006年-2015年12月近10 y發(fā)表的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.6 文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)估及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 由2位研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，遇分歧討論解決，當(dāng)2名研究員意見相左時(shí)通過由第3位研究者判定；相關(guān)資料不全時(shí)聯(lián)系作者進(jìn)行資料補(bǔ)充。統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%CI表示效應(yīng)量大小。采用卡方檢驗(yàn)對(duì)各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.05，I2<50%)時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≤0.05，I2≥50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；計(jì)算95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)并做統(tǒng)計(jì)推斷，只有當(dāng)95%CI不包含零時(shí)，效應(yīng)大小才具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過檢索，初檢文獻(xiàn)36篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀全文排除綜述、會(huì)議記錄，重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)20篇，納入相關(guān)隨機(jī)對(duì)照研究文獻(xiàn)16篇，根據(jù)本研究所列排除標(biāo)準(zhǔn)，排除混雜因素未嚴(yán)格控制等文獻(xiàn)共3篇，最終納入13篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta定量分析。所納入的13個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究，試驗(yàn)地點(diǎn)分布于英國、中國、美國等，其中CAS組9705例，CEA組18398例。13篇RCT中，6篇文獻(xiàn)采用盲法進(jìn)行隨機(jī)分組，且樣本量大，屬高質(zhì)量文獻(xiàn)[5，7～11](見表1)。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 對(duì)納入研究的主要臨床終點(diǎn)事件即腦卒中及死亡事件聯(lián)合進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)，術(shù)后3 m及1 y的CAS組與CEA組腦卒中和死亡事件聯(lián)合發(fā)生率的倒漏圖結(jié)果提示各點(diǎn)呈非對(duì)稱性分布，表明存在發(fā)表偏倚(漏斗圖結(jié)果未列出)。

2.2.2 術(shù)后3 m臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率的分析結(jié)果 隨訪期為3 m的6個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示CAS組和CEA組術(shù)后3 m內(nèi)腦卒中事件發(fā)生率、死亡事件發(fā)生率、心肌梗死發(fā)生率均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.97，I2=0%；P=0.87，I2=0%；P=0.47，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型Meta分析。結(jié)果顯示CAS組腦卒中發(fā)生率(6.09%)略高于CEA組(5.2%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.15，95%CI(0.79，1.67),P>0.05](見圖1)；CAS組卒中死亡發(fā)生率(5.54%)略高于CEA組(4.72%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.16，95%CI(0.78，1.71),P>0.05](見圖2)；CAS組心肌梗死發(fā)生率(0.66%)略低于CEA組(0.7%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.99，95%CI(0.29，3.38),P>0.05](見圖3)。

2.2.3 術(shù)后1 y臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率的分析結(jié)果 隨訪期為1 y的7個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示CAS組和CEA組術(shù)后1 y卒中死亡率及心肌梗死發(fā)生率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.04，I2=60%；P=0.03，I2=64%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果示CAS組死亡發(fā)生率(4.04%)高于CEA組(3.28%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.7，95%CI(1.3，2.22),P<0.05](見圖4)。CAS組術(shù)后1 y心肌梗死發(fā)生率(3.77%)高于CEA組(2.54%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.00，95%CI(0.65，1.54),P>0.05](見圖5)。術(shù)后1 y兩組腦卒中發(fā)生率無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.11，I2=41%)，故采用固定效應(yīng)模型Meta分析。結(jié)果顯示CAS組術(shù)后1 y腦卒中發(fā)生率(4.16%)高于CEA組(2.88%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.4，95%CI(1.21，1.63),P<0.05](見圖6)。

3 討 論

現(xiàn)階段腦卒中已成為成年人殘疾的首要致病因素,同時(shí)其致死率在所有疾病中占據(jù)第3位(僅低于心血管疾病與腫瘤),頸動(dòng)脈狹窄是造成缺血性腦卒中的最主要原因。目前治療頸動(dòng)脈狹窄的常用治療方法主要有:藥物治療、頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)及頸動(dòng)脈支架置入術(shù)。內(nèi)膜剝脫術(shù)是血管外科和神經(jīng)外科目前治療頸動(dòng)脈狹窄的常規(guī)手術(shù)之一，被譽(yù)為頸動(dòng)脈狹窄的外科治療金標(biāo)準(zhǔn)。但是內(nèi)膜剝脫術(shù)常見的圍手術(shù)期并發(fā)癥有神經(jīng)損傷、局部血腫及感染等，因此其并非是完美的外科手術(shù)方式。隨著近幾年頸動(dòng)脈支架置入技術(shù)和材料的不斷改進(jìn)及各種腦保護(hù)裝置的應(yīng)用，其圍手術(shù)期的安全性已獲得明顯提高，但其遠(yuǎn)期的安全性及療效目前仍是學(xué)術(shù)界關(guān)注及爭議的熱點(diǎn)[18～20]。

表1 入選文獻(xiàn)的臨床信息

注：★ICSS研究組未將心肌梗死作為臨床終點(diǎn)事件納入研究；CAS：頸動(dòng)脈支架置入術(shù)，CEA：頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)

圖1 術(shù)后3 m腦卒中發(fā)生率的Meta分析

圖3 術(shù)后3 m心肌梗死發(fā)生率的Meta分析

圖5 術(shù)后1 y心肌梗死發(fā)生率的Meta分析

圖2 術(shù)后3 m死亡事件發(fā)生率的Meta分析

圖4 術(shù)后1 y卒中死亡事件發(fā)生率的Meta分析

圖6 術(shù)后1 y腦卒中發(fā)生率的Meta分析

近年各國研究機(jī)構(gòu)相繼發(fā)表了大量的關(guān)于頸動(dòng)脈支架置入術(shù)與內(nèi)膜剝脫術(shù)治療頸動(dòng)脈狹窄的療效及安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究結(jié)果。但由于研究質(zhì)量和樣本量的差異，其臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果不盡相同，缺乏說服力。因此我們綜合了上述研究結(jié)果，系統(tǒng)地評(píng)價(jià)了二者在治療頸動(dòng)脈狹窄時(shí)圍手術(shù)期及手術(shù)后長期的療效及安全性。本次更新的Meta分析結(jié)果顯示頸動(dòng)脈支架置入治療頸動(dòng)脈狹窄在圍手術(shù)期3 m內(nèi)的不良事件發(fā)生率略高于頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)，差異無顯著意義，但可以明顯增加術(shù)后1 y的腦卒中、死亡等不良事件的發(fā)生率。這些結(jié)果表明頸動(dòng)脈支架置入術(shù)在手術(shù)后短期的安全性及療效方面與內(nèi)膜剝脫術(shù)相仿，但內(nèi)膜剝脫術(shù)在長期的療效及安全性方面明顯地優(yōu)于頸動(dòng)脈支架置入術(shù)。

我們對(duì)所納入的文獻(xiàn)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在CREST研究組[10]研究中，腦保護(hù)裝置的使用率達(dá)到96%，術(shù)后1 y其卒中發(fā)生率為4.1%；而SPACE研究組[9]中，腦保護(hù)裝置的使用率僅為26%，其卒中發(fā)生率為9.1%。因此腦保護(hù)裝置的合理應(yīng)用可能對(duì)頸動(dòng)脈支架置入術(shù)的遠(yuǎn)期預(yù)后產(chǎn)生重要的影響。

同時(shí)我們應(yīng)該認(rèn)識(shí)到Meta分析屬于觀察性研究，有其固有的局限性，其結(jié)果可能會(huì)受到臨床偏倚及各種混雜因素的影響。本研究對(duì)頸動(dòng)脈支架置入術(shù)及內(nèi)膜剝脫術(shù)治療頸動(dòng)脈狹窄，術(shù)后3 m及1 y后不良事件發(fā)生率的漏斗圖評(píng)價(jià)中均提示了發(fā)表偏倚的存在。

其原因可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)：(1)所納入的文獻(xiàn)僅有6篇是高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究，其余文獻(xiàn)均未采用盲法進(jìn)行隨機(jī)分組設(shè)計(jì)，在研究設(shè)計(jì)及質(zhì)量控制中均存在不同程度的缺陷，同時(shí)樣本量偏小，影響結(jié)果可靠性；(2)所有的臨床隨機(jī)對(duì)照研究均來自不同層次的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，術(shù)者手術(shù)操作熟練程度差異較大，且支架置入術(shù)中腦保護(hù)裝置的使用率參差不齊，故存在一定臨床偏倚;(3)本研究僅納入英文和中文文獻(xiàn)，可能因語言偏倚影響研究結(jié)果;(4)現(xiàn)大多數(shù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)未納入高風(fēng)險(xiǎn)人群，再者術(shù)后再狹窄或再閉塞事件發(fā)生率也應(yīng)該是長期隨訪的重要指標(biāo)，但現(xiàn)已完成的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)大多未將其作為臨床終點(diǎn)事件進(jìn)行觀測(cè)。因此目前的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)難以完整地客觀評(píng)價(jià)支架置入術(shù)及內(nèi)膜剝脫術(shù)遠(yuǎn)期的療效及安全性[3]。

綜上所述，盡管我們研究的數(shù)據(jù)顯示，頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)術(shù)后遠(yuǎn)期療效及安全性要顯著優(yōu)于頸動(dòng)脈支架置入術(shù)，但不能完全據(jù)此評(píng)價(jià)二者的優(yōu)劣，仍有必要開展相關(guān)的大樣本、高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。在某種程度上，合并使用腦保護(hù)裝置的頸動(dòng)脈支架置入術(shù)可能被認(rèn)為是頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)治療頸動(dòng)脈狹窄的有效補(bǔ)充，尤其對(duì)于部分高危頸動(dòng)脈狹窄的患者為保證其圍手術(shù)期的安全性可選擇支架置入術(shù)。

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