潘祺琦，趙 萍

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210029)

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，在我國，每年有近20萬女性被診斷出乳腺癌，尤其在大城市，乳腺癌的發(fā)病率逐年增加。但隨著新的治療策略和方法的普及，乳腺癌的死亡率正逐步下降[1]。在乳腺癌的綜合治療中，內(nèi)分泌治療占有重要的地位，規(guī)范的內(nèi)分泌治療是降低激素受體陽性乳腺癌患者腫瘤復(fù)發(fā)率及提高總生存率的重要手段。本文擬通過對南京地區(qū)34家醫(yī)院2013-2015年乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物應(yīng)用數(shù)據(jù)的回顧性統(tǒng)計、分析，以了解該地區(qū)這類藥物的用藥現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢。

1 資料與方法

1.1一般資料 原始數(shù)據(jù)由江蘇省醫(yī)藥科技情報研究所提供，來源于南京地區(qū)34家入網(wǎng)醫(yī)院2013-2015年上報給“長江流域醫(yī)院用藥信息網(wǎng)”的購藥數(shù)據(jù)。

1.2方法 運(yùn)用Microsoft Excel2007軟件對南京地區(qū)34家醫(yī)院2013-2015年乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物的品種、用量、銷售金額等進(jìn)行統(tǒng)計、分析，采用限定日劑量(DDD)、用藥頻度(DDDs)、日均費(fèi)用(DDC)、銷售金額作為分析指標(biāo)。DDD值取自WHO藥物統(tǒng)計方法整合中心網(wǎng)站(http：//www.whocc.no/atc_ddd_index)。DDDs=某藥的年消耗量/相應(yīng)的DDD值，DDDs越大藥物的使用頻度越高，反映臨床對該藥的選擇傾向性大。DDC=某藥的銷售總金額/DDDs，反映平均每日的用藥費(fèi)用。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物按其藥理作用可分為抗雌激素藥物[他莫昔芬(TAM)、托瑞米芬、氟維司群]、芳香化酶抑制劑(AI，如來曲唑、阿那曲唑、依西美坦)、黃體激素釋放激素類似物(LH-RH-A，如戈舍瑞林、亮丙瑞林)、孕激素類(甲羥孕酮、甲地孕酮)藥物。LH-RH-A、孕激素類藥物因不作為乳腺癌內(nèi)分泌治療的一線藥物推薦，且適應(yīng)證不僅僅是乳腺癌內(nèi)分泌治療，因此本文未作統(tǒng)計分析。

2 結(jié) 果

2.1各年度乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物總銷售金額及年增長率 乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物銷售金額呈上升趨勢，且年增長率逐年增加。抗雌激素藥物年增長率趨于穩(wěn)定，AI增幅逐年升高。兩大類藥物每年所占比例基本相似，見表1。

2.2各年度各種乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物銷售金額情況 乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物銷售金額排序各年度保持不變。AI阿那曲唑、來曲唑各年構(gòu)成比穩(wěn)定，兩藥的銷售金額各年度均占總銷售金額的70%以上。抗雌激素藥物托瑞米芬銷售金額構(gòu)成比逐年小幅上升，TAM銷售金額構(gòu)成比逐年小幅下降，見表2。

2.3各年度乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物DDDs排序及DDC統(tǒng)計 乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物DDDs排序各年度也保持不變，且各種藥物的DDDs均逐年升高。首個抗雌激素藥TAM各年度DDDs一直以明顯優(yōu)勢穩(wěn)居榜首，說明TAM仍一直是臨床應(yīng)用最多的乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物。對比表2可見，由于TAM價格低廉，銷售金額排序一直靠后，且從DDC來看，TAM逐年略有降低，托瑞米芬逐年略有升高，這可能導(dǎo)致托瑞米芬與TAM銷售金額構(gòu)成比的小幅變化。AI中阿那曲唑由于價格較高，金額排序一直穩(wěn)居第一，但從DDDs可以看出，該類藥物中來曲唑是臨床選用傾向性最大的藥物，其次為阿那曲唑，見表3。

表1 2013-2015年南京地區(qū)乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物總銷售金額、占比及年增長率

表2 2013-2015年南京地區(qū)乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物銷售金額、構(gòu)成比及排序

表3 2013-2015年南京地區(qū)乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物DDDs、排序及DDC

表4 2013-2015年南京地區(qū)乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物各原研藥與仿制藥銷售金額及構(gòu)成比

表5 2013-2015年南京地區(qū)乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物各原研藥與仿制藥DDDs、構(gòu)成比及DDC

2.44種藥物原研藥與仿制藥之間用藥分析 來曲唑、阿那曲唑的原研藥與仿制藥的銷售金額構(gòu)成比及DDDs構(gòu)成比各年基本保持不變，依西美坦、托瑞米芬原研藥銷售金額構(gòu)成比及DDDs構(gòu)成比逐年略有升高。原研藥價格均高于仿制藥，尤其是其中的3種AI，價格相差懸殊。僅有來曲唑的仿制藥臨床選用傾向性遠(yuǎn)高于原研藥，而其他3種藥物，臨床更傾向于選用其原研藥，尤其是阿那曲唑、托瑞米芬，原研藥的DDDs大幅高于仿制藥，且托瑞米芬的原研藥DDDs仍在逐年升高。依西美坦的原研藥2013年DDDs略高于仿制藥，但到2015年，其原研藥的DDDs構(gòu)成比已是仿制藥的2倍余。說明雖然原研藥的價格高于仿制藥，但除外來曲唑，臨床更多地選用了該類藥物的原研藥，2013-2015年南京地區(qū)34家醫(yī)院TAM均使用的是國產(chǎn)仿制藥，氟維司群均使用的是原研藥“芙仕得”，故無法進(jìn)行這兩種藥品原研藥與仿制藥的比較分析。2013-2015年南京地區(qū)乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物各原研藥與仿制藥銷售金額及構(gòu)成比等見表4、5。

3 討 論

乳腺癌屬于激素依賴性腫瘤，在長期雌激素的刺激下會增加疾病復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。其內(nèi)分泌治療機(jī)制是改變激素依賴性腫瘤生長所需要的內(nèi)分泌微環(huán)境，抑制癌細(xì)胞的生長增殖[2]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)乳腺癌臨床實(shí)踐指南及國家衛(wèi)計委《乳腺癌診療規(guī)范》要求：雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)陽性的浸潤性乳腺癌患者，不論其年齡、淋巴結(jié)狀況或是否應(yīng)用輔助化療，都要考慮輔助內(nèi)分泌治療。

南京地區(qū)乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物各年銷售金額及增幅逐年增長，除外乳腺癌的發(fā)病率逐年增加，也反映出乳腺癌內(nèi)分泌藥物治療已被臨床普遍認(rèn)同和應(yīng)用。TAM為首個用于臨床的乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明激素受體陽性乳腺癌患者使用TAM較不使用TAM可明顯降低復(fù)發(fā)風(fēng)險和死亡風(fēng)險[3-4]。TAM由于療效確定、耐受性良好、價格低廉，至今仍為臨床選用最多的乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物。托瑞米芬為TAM的類似物，由于臨床證據(jù)相對不足，一直被各指南推薦用于TAM不能耐受患者的二線治療。

AI的問世使乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物有了更多的選擇。對于絕經(jīng)后激素受體陽性患者，AI的療效已被證明優(yōu)于TAM[5-6]。近年的臨床試驗(yàn)表明絕經(jīng)前激素受體陽性患者在卵巢功能抑制前提下，AI較TAM治療有更大獲益[7-8]。2016年版《NCCN指南》也新增推薦其可用于絕經(jīng)前激素受體陽性的復(fù)發(fā)高風(fēng)險患者。3年來，南京地區(qū)AI總DDDs各年均略高于抗雌激素藥總DDDs，AI銷售金額的增幅也逐年增加，表明AI已被臨床接納和認(rèn)可，并且越來越受到青睞。目前，臨床應(yīng)用的阿那曲唑、來曲唑、依西美坦均屬于第3代AI，有Meta分析表明，這3種AI在乳腺癌內(nèi)分泌治療療效方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)[9-10]；而發(fā)生心血管不良反應(yīng)總例數(shù)及嚴(yán)重心血管不良反應(yīng)總例數(shù)最多的是來曲唑，其次是依西美坦，最少的是阿那曲唑。而從表3來看，來曲唑一直是南京地區(qū)應(yīng)用最多的AI，其次是阿那曲唑?？赡苡捎趤砬騼r格相對最能讓患者接受，但需警惕其心血管不良反應(yīng)。

關(guān)于乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物原研藥與仿制藥的臨床等效性研究尚較少。從本文數(shù)據(jù)看，除外來曲唑，其他3種藥物均是原研藥占據(jù)了較大的市場份額，臨床應(yīng)用也更傾向于原研藥。可能出于醫(yī)生及患者對仿制藥臨床療效的擔(dān)心。胡莉榮等[11]研究表明來曲唑仿制藥的經(jīng)濟(jì)效益優(yōu)于原研藥。其他藥物在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面尚缺乏相關(guān)研究。

綜上所述，TAM由于價格低廉、療效確定，仍為南京地區(qū)臨床應(yīng)用最多的藥物。AI隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的增多，DDDs已趕超抗雌激素藥物，并且銷售金額增幅逐年增加，市場前景良好。來曲唑可能由于價格優(yōu)勢，是應(yīng)用最多的AI。原研藥所占市場份額及DDDs明顯高于仿制藥。南京地區(qū)乳腺癌內(nèi)分泌治療用藥趨勢與各個指南推薦相符，臨床用藥規(guī)范。

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