李立佳，吳新來，鄭詩華，符梅竹，黃惠敏，謝海清，張曉鈿

(1. 海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，海南 ?？?570102；2. 海南省腫瘤醫(yī)院，海南 海口 570312；3. 海南醫(yī)學院，海南 ?？?571199)

嬰幼兒血管瘤(IH)是在胚胎發(fā)育過程中血管生成時出現(xiàn)的先天性發(fā)育障礙，大多出現(xiàn)在新生兒出生以及嬰幼兒時期，也是嬰幼兒時期良性腫瘤中最為多發(fā)的類型[1]。腫瘤增殖的過程中血管瘤中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)與其他促血管生成因子引發(fā)的內(nèi)皮細胞增殖是腫瘤生長與發(fā)展的重要因素[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中復雜的趨化因子配體/受體網(wǎng)絡在腫瘤組織的生長、浸潤以及凋亡與轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要的作用，而其中CXCL12及其受體CXCR4與腫瘤組織的轉(zhuǎn)移、生長與侵襲有直接的關系[3]。普萘洛爾是近年來發(fā)現(xiàn)對嬰幼兒血管瘤有良好治療作用的藥物，且安全性好。本研究觀察了普萘洛爾干預對增殖期血管瘤患兒CXCL12、CXCR4及VEGF水平的影響，旨在探討該藥的相關作用機制，為該病的治療提供可靠依據(jù)。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院2016年3月—2017年3月收治的嬰幼兒增殖期血管瘤患兒50例作為觀察組，其中男29例，女21例；年齡2～11.4(8.03±1.37)個月；發(fā)病位置為頜面部41例，軀干6例，四肢3例。患兒均符合中華醫(yī)學會2005年頒布的《口腔頜面部血管瘤及脈管畸形的診斷和治療指南(草案)》中的相關診斷標準[4]，血管瘤的最大徑均在1 cm以上。在入組前排除合并其他先天性疾病者，合并肺炎、氣管炎、急性呼吸系統(tǒng)感染等急性炎癥者，哮喘、房室傳導障礙、竇性心動過緩者，急性充血性心力衰竭、血小板功能障礙者，肝腎功能障礙者，甲狀腺與血糖存在異常者，選擇激光與手術治療者，年齡在12個月以上者，存在藥物過敏者。所有患兒監(jiān)護人均簽署知情同意書。選取同期健康體檢的嬰幼兒50例作為對照組，其中男30例，女20例；年齡2～11.7(8.07±1.43)個月。2組受檢嬰幼兒的性別與年齡比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，適合臨床對照研究。

1.2治療方法 觀察組患兒在入組后進行血常規(guī)、心電圖、血糖、血壓、肝腎功能以及甲狀腺功能檢測。在患兒檢查符合要求后, 在喂食的過程中給予普萘洛爾(地奧集團成都藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H51021840，規(guī)格：10 mg/片)口服，年齡不足3個月者0.5 mg/kg，3～6個月者1 mg/kg，6個月以上者2 mg/kg，每天給藥1次，在藥物治療前與藥物治療后0.5，1，2，3 h檢測患兒的血壓以及心率。在應用普萘洛爾治療后在醫(yī)院觀察3～5 d，在出院后由監(jiān)護人指導下完成藥物服用,以4～8個月為1個療程，患兒血管瘤徹底消失或者療程持續(xù)到8個月停止藥物應用。對照組不予任何治療。

1.3檢測指標 ①觀察組患兒均在明確診斷且沒有接受治療前以及治療4周與12周后抽取3 mL清晨空腹外周靜脈血，對照組受檢嬰幼兒在體檢時抽取3 mL空腹清晨外周靜脈血，選擇ELISA方法檢測2組血清CXCL12和VEGF水平。所有受檢者均同時抽血，進行外周血單個核細胞的分離純化，選擇RT-PCR方法檢測CXCR4 mRNA表達水平。②觀察組患兒分別于治療前及治療12周后采用B超測量瘤體大小，并于治療12周后采用Achauer療效評定法進行臨床療效評估[5]。優(yōu)為腫瘤體積縮小超過75%，良為腫瘤體積縮小51%～75%，可為腫瘤體積縮小26%～50%，差為腫瘤體積縮小不足25%。

2 結 果

2.1觀察組治療前后血管瘤體積及療效 治療前觀察組患兒的血管瘤體積為(0.84±0.13)cm3，治療后為(0.31±0.06)cm3,治療后血管瘤體積明顯減小(t=26.175,P<0.05)。治療后臨床療效優(yōu)8例，良23例，可15例，差4例，優(yōu)良率為62.0%。

2.22組CXCL12和VEGF水平比較 觀察組治療前CXCL12和VEGF水平均明顯高于對照組(P均<0.05)，治療4周與12周后均比治療前明顯降低(P均<0.05)，但仍然顯著高于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組CXCL12和VEGF水平比較

注：①與對照組比較，P<0.05；②與治療前比較，P<0.05。

2.32組CXCR4 mRNA水平比較 觀察組治療前CXCR4 mRNA表達水平明顯高于對照組(P<0.05)，治療4周與12周后均相比治療前明顯降低(P均<0.05)，但仍然顯著高于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組CXCR4 mRNA水平比較

注：①與對照組比較，P<0.05；②與治療前比較，P<0.05。

3 討 論

嬰幼兒血管瘤是嬰幼兒時期較為多發(fā)的良性腫瘤，疾病發(fā)展大多在出生2～4周內(nèi)，在最初的6個月腫瘤發(fā)展較快，之后逐漸減緩，在1周歲左右逐漸消退[6]。血管瘤患兒如果存在較為嚴重的并發(fā)癥，可能會危及生命?，F(xiàn)代醫(yī)學研究對血管瘤生長的基本特點有比較明確的認知，而在發(fā)病機制方面還沒有得到統(tǒng)一的認可。有研究表明疾病發(fā)生的主要因素包括胎盤、機體內(nèi)部缺陷、內(nèi)皮細胞的突變以及外部環(huán)境的變化等[7]。但是，到目前為止還沒有能夠解釋嬰幼兒血管瘤全部特點的假說。當前嬰幼兒血管瘤還沒有明確的有效且安全的治療方案，需要積極尋找有效性與安全性較高的臨床治療藥物。

嬰幼兒血管瘤的生長位置、大小以及數(shù)量與并發(fā)癥對治療方案都有明顯的影響[8]。對不存在并發(fā)癥的血管瘤患兒，多采用期待療法，通過保持對血管瘤發(fā)展狀況的密切觀察，可以等待血管瘤自行消散。而在面部眼周圍的特殊位置或者生長較快以及體積較大的血管瘤，會影響患兒的正常身體機能發(fā)育，嚴重時還可能導致患兒毀容，所以在臨床治療中支持早期臨床治療以及干預，同時對并發(fā)癥進行積極的預防與治療。而對于存在血管畸形的患兒，不論是否處在增殖期，都需要及早診斷并選擇有效的治療方案。當前針對血管瘤的治療方案較為豐富，包括糖皮質(zhì)激素藥物治療、手術切除、硬化藥物治療、冷凍治療、放射治療以及激光治療等，而這些傳統(tǒng)的治療方案由于可能出現(xiàn)的嚴重并發(fā)癥而存在應用的限制[9]。當前血管瘤的臨床治療方案中理想的目標是可以有效抑制腫瘤的增生，加速消退，同時還可以保護患兒的正常生理功能，減少對容貌的損傷。

普萘洛爾是非選擇性腎上腺β受體阻滯劑，能夠通過競爭性神經(jīng)遞質(zhì)拮抗以及兒茶酚胺的途徑產(chǎn)生β受體的激動效果。普萘洛爾在臨床應用中對于室性心動過速、高血壓以及缺血性心臟系統(tǒng)疾病都有良好的治療效果，在兒科治療中大多用于心臟疾病的治療[10]。長期的臨床實踐證明，普萘洛爾具有良好的安全性與耐受性。近年有較多臨床研究發(fā)現(xiàn)普萘洛爾對血管瘤有良好的治療效果，同時安全性也得到了廣泛認可[1，6，8，11]。治療血管瘤機制包括刺激血管收縮，通過RAF蛋白激酶完成絲裂原的調(diào)節(jié)激活蛋白激酶通道，完成VEGF的調(diào)節(jié)，還能夠加速毛細血管中的內(nèi)皮細胞凋亡過程[12]。本研究中，普萘洛爾治療后患兒的血管瘤體積均顯著減小，臨床治療優(yōu)良率達62%，證明普萘洛爾對于嬰幼兒血管瘤具有明顯的效果，可以有效加速瘤體的減小與吸收。

VEGF是血管生長以及發(fā)育的重要病理生理因子。作為血管內(nèi)皮細胞的特異生長因子，VEGF能夠通過與受體的結合，提高血管的通透性，促使纖維蛋白沉積于細胞外基質(zhì)，促進內(nèi)皮細胞增殖和遷移，促進血管的形成，并與內(nèi)皮細胞抗凋亡有關。有研究證實，增殖期血管瘤中VEGF表達上調(diào)，激素治療后，血清VEGF水平顯著降低，提示VEGF上調(diào)可引起血管瘤增生[13]。本研究發(fā)現(xiàn)增殖期血管瘤患兒血清VEGF水平明顯高于正常嬰幼兒，表明血清VEGF是增殖期血管瘤發(fā)病的重要鑒別指標。在普萘洛爾治療4周、12周后，患兒血清VEGF水平明顯降低，表明普萘洛爾可下調(diào)增殖期血管瘤患兒血清VEGF水平。

趨化因子是能夠誘導并加速炎性癥狀的細胞因子，是細胞因子超家族中的小分子蛋白多肽類物質(zhì)，趨化因子受體是能夠介導趨化因子完成實際作用的跨膜受體。CXCL12名為基質(zhì)細胞衍生因子，是CXC類趨化因子。有觀點認為，CXCL12與特異性專屬受體CXCR4在相互作用下，能夠形成信息互通的耦聯(lián)分子對，可以控制免疫細胞的定向遷移，在其他細胞因子的幫助下，發(fā)揮促進細胞增殖與黏附功效[14]。CXCL12、CXCR4軸參與腫瘤血管新生的復雜過程，VEGF能促進內(nèi)皮細胞CXCL12表達，同時CXCL12刺激內(nèi)皮細胞高表達VEGF，VEGF反作用于內(nèi)皮細胞誘導血管新生，此兩者在促進血管生成中具有協(xié)同作用[15]。本研究結果顯示，增殖期嬰幼兒血管瘤患兒血清CXCL12與CXCR4受體水平明顯升高，經(jīng)普萘洛爾治療后二者水平明顯降低，表明普萘洛爾可以有效抑制CXCL12、CXCR4的表達，可能是通過對抗腫瘤組織血管增殖完成的。

綜上所述，增殖期血管瘤患兒血清VEGF與CXCL12、CXCR4表達均明顯高于健康兒童，普萘洛爾治療可明顯緩解病情，其機制可能與抑制血管上皮細胞增殖相關。

[1] 金云波,林曉曦,葉肖肖，等. 普萘洛爾作為嚴重嬰幼兒血管瘤一線治療的前瞻性研究[J]. 中華整形外科雜志,2011,27(3):170-173

[2] 周曉波,趙成鵬,王鎏，等. 腫瘤抑素影響嬰幼兒血管瘤內(nèi)皮細胞增殖與凋亡的相關機制[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志,2015,25(28):17-21

[3] 喻松霞,李劍.CXCL12-CXCR4/CXCR7軸信號傳導通路與腫瘤細胞生物學特性的關系[J].基礎醫(yī)學與臨床,2012,32(3):349-353

[4] 口腔頜面部血管瘤及脈管畸形的診斷和治療指南(草案)[J]. 中華口腔醫(yī)學雜志,2005,40(3):185-186

[5] Achauer BM,Chang CJ,Vander Kam VM. Management of hemangioma of infancy:review of 245 patients[J]. Plast Reconstr Surg,1997,99(5):1301-1308

[6] 劉海金,陶超,黃海金，等. 普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤過程中致腹瀉的機制探討[J]. 重慶醫(yī)學,2016,45(32):4514-4516

[7] 常雷. 嬰幼兒血管瘤停用普萘洛爾后復發(fā)機制的初步研究[D]. 上海：上海交通大學,2015

[8] 羅林. 口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤作用機制的初步研究[D]. 廣州：南方醫(yī)科大學,2012

[9] 仇雅璟,馬剛,林曉曦. 嬰幼兒血管瘤發(fā)生與形成機制的研究進展[J]. 中華整形外科雜志,2012,28(3):233-236

[10] 袁尉力. 普萘洛爾治療血管瘤分子生物學機制及其臨床應用研究進展[J]. 中國實用口腔科雜志,2012,5(2):116-119

[11] 魏珩,俞松,姜富貴，等. 普萘洛爾對體外培養(yǎng)血管瘤內(nèi)皮細胞血管內(nèi)皮生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶-2表達的影響[J]. 中華小兒外科雜志,2012,33(3):193-196

[12] 李麗琴,郭竹秀,吳儉，等. 口服普萘洛爾治療嬰幼兒增生期血管瘤療效分析及血清血管內(nèi)皮生長因子的變化[J]. 臨床皮膚科雜志,2014,43(11):682-684

[13] 李麗琴,郭竹秀,鄭威，等. 血管瘤患兒血清VEGF、E2及尿bFGF的檢測及其意義[J]. 南昌大學學報：醫(yī)學版,2012,52(6):22-25

[14] 張海利,胡萬寧,趙喜慶，等. CXCL12和其受體 CXCR4在兒童造釉細胞型顱咽管瘤的表達及意義[J]. 中國微侵襲神經(jīng)外科雜志,2014,31(11):513-516

[15] 沈綱,趙慧莉. 普萘洛爾治療嬰兒型血管瘤的研究進展[J]. 中國醫(yī)藥導報,2016,13(23):49-52