陳薇 劉蕾 韓萌萌 邱柏圣 陳曉 張晟

乳腺癌發(fā)病率占惡性實(shí)體瘤的11.9%，居最常見(jiàn)惡性腫瘤的第2位，是引起全球女性癌癥死亡的首要原因［1］。目前乳腺癌的病理確診方式主要是依靠手術(shù)切檢或粗針穿刺活檢（core needle biopsy，CNB）。CNB具有快速、準(zhǔn)確、微創(chuàng)、方便病理診斷等優(yōu)勢(shì)，為乳腺疾病定性診斷開辟了新的途徑，并已廣泛應(yīng)用于臨床。根據(jù)乳腺癌的常規(guī)免疫組織化學(xué)法檢測(cè)指標(biāo)ER、PR、HER-2、Ki-67可將乳腺癌分為4種分子分型，是指導(dǎo)患者系統(tǒng)治療及評(píng)估預(yù)后的重要指標(biāo)。CNB對(duì)乳腺癌免疫組織化學(xué)法檢測(cè)指標(biāo)與分子分型可進(jìn)行準(zhǔn)確判斷的研究結(jié)論尚未統(tǒng)一，導(dǎo)致差異的相關(guān)因素分析鮮有報(bào)道。本研究旨在采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)CNB標(biāo)本，評(píng)估CNB標(biāo)本的免疫組織化學(xué)法檢測(cè)指標(biāo)與分子分型的準(zhǔn)確性，以期為乳腺癌患者的臨床治療方案提供有效的依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年8月至2016年11月324例于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院行乳腺癌改良根治術(shù)患者的臨床病理資料，患者術(shù)前均行CNB，并有明確病理及免疫組織化學(xué)結(jié)果，且未行新輔助化療。年齡為18～79歲，中位年齡53歲。所有病理切片由同一位病理科醫(yī)師復(fù)習(xí)。

1.2 方法

1.2.1 CNB CNB均采用BARD半自動(dòng)活檢槍（美國(guó)BARD公司），配14G Tru-Cut活檢針，其針長(zhǎng)13 mm，彈射距離分為15 mm和22 mm兩檔。每一腫瘤區(qū)域平均留取3條組織標(biāo)本。

1.2.2 免疫組織化學(xué)法檢測(cè)指標(biāo)的cut off值與分子分型定義標(biāo)準(zhǔn) 免疫組織化學(xué)法檢測(cè)結(jié)果中ER、PR的cut off值選擇為1%，cut off值＜1%為陰性，cut off值≥1%為陽(yáng)性［2］。Ki-67選取的cut off值為14%，cut off值＜14%為低表達(dá)，cut off值≥14%為高表達(dá)。根據(jù)2013年St Gallen專家共識(shí)定義［3］分為L(zhǎng)uminal A型、Luminal B型（HER-2陰性、HER-2陽(yáng)性）、HER-2過(guò)表達(dá)型、三陰性乳腺癌（TNBC）以確定乳腺癌患者分子分型。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。行一致性檢驗(yàn)，計(jì)算Kappa值，并根據(jù)四格表計(jì)算一致率。多因素分析采用多元Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征

患者病理組織學(xué)類型中89.8%（291/324）為乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，病理學(xué)分級(jí)中G2為77.2%（250/324），TNM分期中T2期為65.4%（212/324）、N0期為52.5%（170/324），見(jiàn)表1。

表1 324例患者基本臨床病理特征

2.2 免疫組織化學(xué)法檢測(cè)指標(biāo)ER、PR、HER-2、Ki-67一致性分析

粗針穿刺與術(shù)后乳腺癌標(biāo)本的免疫組織化學(xué)法檢測(cè)指標(biāo)ER、PR一致率較高（表2）。CNB對(duì)評(píng)估免疫組織化學(xué)法檢測(cè)指標(biāo)Ki-67、HER-2一致率較低（表3）。

表2 324例患者粗針穿刺與術(shù)后乳腺癌標(biāo)本的免疫組織化學(xué)法檢測(cè)指標(biāo)ER、PR、Ki-67一致性

2.3 粗針穿刺與術(shù)后乳腺癌標(biāo)本的分子分型一致性分析

粗針穿刺及術(shù)后乳腺癌標(biāo)本的分子分型一致率為73.4%（κ為0.64，表4）。

2.4 多因素分析

多因素分析結(jié)果顯示，CNB與術(shù)后標(biāo)本的免疫組織化學(xué)法檢測(cè)指標(biāo)ER表達(dá)的不一致性與腫瘤直徑呈正相關(guān)，CNB與術(shù)后標(biāo)本的免疫組織化學(xué)法檢測(cè)指標(biāo)PR表達(dá)的不一致性與病理分級(jí)呈負(fù)相關(guān)（表5）。

表3 324例患者粗針穿刺與術(shù)后乳腺癌標(biāo)本的免疫組織化學(xué)檢測(cè)指標(biāo)HER-2一致性

表4 324例患者粗針穿刺與術(shù)后乳腺癌標(biāo)本的分子分型一致性

3 討論

在臨床中CNB不僅可進(jìn)行組織學(xué)的明確診斷，同時(shí)可進(jìn)行免疫組織化學(xué)法檢測(cè)，為新輔助化療和術(shù)后化療及對(duì)判斷患者的預(yù)后提供診斷依據(jù)。隨著分子生物學(xué)飛速發(fā)展及對(duì)乳腺癌分子分型的不斷深入認(rèn)識(shí)，CNB與傳統(tǒng)的病理組織學(xué)相結(jié)合可為乳腺癌患者制定個(gè)體化治療方案。目前，CNB的免疫組織化學(xué)法檢測(cè)指標(biāo)可準(zhǔn)確地診斷乳腺癌及其分子分型的研究結(jié)論尚未統(tǒng)一。

本研究對(duì)CNB的免疫組織化學(xué)法檢測(cè)指標(biāo)ER、PR表達(dá)一致性進(jìn)行分析，結(jié)果顯示CNB及術(shù)后標(biāo)本的免疫組織化學(xué)法檢測(cè)指標(biāo)ER、PR表現(xiàn)出高度一致性。有研究報(bào)道，CNB的免疫組織化學(xué)法檢測(cè)指標(biāo)ER一致率為61.7%～98.8%，PR一致率為69.1%～89%［4-7］，與本研究結(jié)果基本符合，但PR不一致性較ER偏高可能與腫瘤內(nèi)部PR分布異質(zhì)性有關(guān)。Li等［8］對(duì)CNB的免疫組織化學(xué)法檢測(cè)指標(biāo)一致性的Meta分析顯示，ER一致率為92.8%（κ為0.78），PR一致率為85.2%（κ為0.66）。而Seferina等［9］研究表明，CNB的免疫組織化學(xué)法檢測(cè)指標(biāo)ER、PR假陰性率和假陽(yáng)性率較高，假陰性率分別為26.5%、29.6%、假陽(yáng)性率分別為6.8%、10.3%。另有研究報(bào)道［10］，腫瘤四周邊緣部位癌組織的免疫組織化學(xué)法檢測(cè)指標(biāo)ER、PR表達(dá)率顯著高于腫瘤中心，ER表達(dá)水平自腫瘤邊緣至腫瘤中心以2%/mm水平降低。本研究多因素分析發(fā)現(xiàn)，CNB及術(shù)后標(biāo)本的免疫組織化學(xué)法檢測(cè)指標(biāo)ER表達(dá)的不一致性與腫瘤直徑呈正相關(guān)。CNB激素受體表達(dá)陽(yáng)性率高可能與CNB留取的腫瘤邊緣組織相關(guān)，是否應(yīng)用CNB評(píng)估激素受體表達(dá)應(yīng)謹(jǐn)慎考慮。為避免術(shù)后內(nèi)分泌過(guò)度治療或治療不足，需結(jié)合CNB及術(shù)后標(biāo)本的免疫組織化學(xué)法檢測(cè)結(jié)果為內(nèi)分泌治療的選擇提供依據(jù)。

表2 324例患者粗針穿刺與術(shù)后乳腺癌標(biāo)本的免疫組織化學(xué)法檢測(cè)指標(biāo)ER、PR、Ki-67一致性（續(xù)表2）

表5 324例患者粗針穿刺與術(shù)后乳腺癌標(biāo)本的免疫組織化學(xué)法檢測(cè)指標(biāo)的多因素分析

CNB免疫組織化學(xué)檢測(cè)指標(biāo)HER-2表達(dá)一致率的評(píng)估較低，產(chǎn)生差異原因可能與腫瘤內(nèi)部HER-2表達(dá)存在明顯異質(zhì)性有關(guān)。有研究表明，免疫組織化學(xué)法檢測(cè)結(jié)合FISH檢測(cè)評(píng)估HER-2表達(dá)一致率高于單一免疫組織化學(xué)法檢測(cè)［11-12］，由于本研究CNB免疫組織化學(xué)法檢測(cè)指標(biāo)HER-2為++，可行FISH檢測(cè)者數(shù)量較少，未行FISH檢測(cè)，可能是引起一致率較低的關(guān)鍵因素。因此無(wú)論CNB免疫組織化學(xué)法檢測(cè)指標(biāo)HER-2為陰性或陽(yáng)性，應(yīng)再次行術(shù)后標(biāo)本免疫組織化學(xué)法檢測(cè)，為靶向治療藥物曲妥珠單抗的應(yīng)用提供理論依據(jù)。

本研究CNB評(píng)估分子分型準(zhǔn)確性較高。Munch-Petersen等［13］研究發(fā)現(xiàn)，CNB及術(shù)后標(biāo)本的分子分型一致率為87.1%（κ為0.78），高于本研究一致率73.4%（κ為0.64），可能與研究機(jī)構(gòu)間采用的免疫組織化學(xué)染色方法以及選取分子分型判定標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。此外，本研究發(fā)現(xiàn)1例CNB為L(zhǎng)uminal B型（HER-2陽(yáng)性），而術(shù)后標(biāo)本為L(zhǎng)uminal A型，該例患者CNB標(biāo)本需行FISH檢測(cè)，確定HER-2表達(dá)情況，以免錯(cuò)失靶向治療機(jī)會(huì)。對(duì)于乳腺癌分子分型，CNB標(biāo)本的免疫組織化學(xué)法檢測(cè)指標(biāo)僅可為新輔助化療提供部分依據(jù)，而術(shù)后治療方案的制定需CNB結(jié)合術(shù)后標(biāo)本的免疫組織化學(xué)法檢測(cè)結(jié)果，以提高判斷乳腺癌患者的分子分型準(zhǔn)確性，以免錯(cuò)失術(shù)后輔助治療機(jī)會(huì)，同時(shí)可避免因假陽(yáng)性結(jié)果，導(dǎo)致過(guò)度治療。

綜上所述，CNB評(píng)估乳腺癌的免疫組織化學(xué)法檢測(cè)指標(biāo)ER、PR及分子分型的準(zhǔn)確性較高，在HER-2、Ki-67檢測(cè)中的一致性較低，CNB應(yīng)結(jié)合術(shù)后標(biāo)本的免疫組織化學(xué)法檢測(cè)結(jié)果，提高判斷分子分型的準(zhǔn)確性，為選擇最佳治療方案提供依據(jù)。本研究為回顧性分析，因樣本量較少，對(duì)于評(píng)估CNB免疫組織化學(xué)檢測(cè)指標(biāo)與分子分型一致性的分析仍不全面，尚需更大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證。

[1]Torre LA,Bray F,Siegel RL,et al.Global cancer statistics,2012[J].CA Cancer J Clin,2015,65(2):87-108.

[2]Hammond ME,Hayes DF,Dowsett M,et al.American society of clinical oncology/college of american pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer[J].J Clin Oncol,2010,28(16):2784-2795.

[3]Untch M,Gerber B,Harbeck N,et al.13th St.Gallen international breast cancer conference 2013:primary therapy of early breast cancer evidence,controversies,consensus-opinion of a German team of experts(zurich 2013)[J].Breast Care(Basel),2013,8(3):221-229.

[4]Arnedos M,Nerurkar A,Osin P,et al.Discordance between core needle biopsy(CNB)and excisional biopsy(EB)for estrogen receptor(ER),progesterone receptor(PgR)and HER-2 status in early breast cancer(EBC)[J].Ann Oncol,2009,20(12):1948-1952.

[5]Meattini I,Bicchierai G,Saieva C,et al.Impact of molecular subtypes classification concordance between preoperative core needle biopsy and surgical specimen on early breast cancer management:Single-institution experience and review of published literature[J].Eur J Surg Oncol,2017,43(4):642-648.

[6]Tamaki K,Sasano H,Ishida T,et al.Comparison of core needle biopsy(CNB)and surgical specimens for accurate preoperative evaluation of ER,PR and HER-2 status of breast cancer patients[J].Cancer Sci,2010,101(9):2074-2079.

[7]Sutela A,Vanninen R,Sudah M,et al.Surgical specimen can be replaced by core samples in assessment of ER,PR and HER-2 for invasive breast cancer[J].Acta Oncol,2008,47(1):38-46.

[8]Li S,Yang X,Zhang Y,et al.Assessment accuracy of core needle biopsy for hormone receptors in breast cancer:a meta-analysis[J].Breast Cancer Res Treat,2012,135(2):325-334.

[9]Seferina SC,Nap M,van den Berkmortel F,et al.Reliability of receptor assessment on core needle biopsy in breast cancer patients[J].Tumour Biol,2013,34(2):987-994.

[10]Chen J,Wang Z,Lv Q,et al.Comparison of core needle biopsy and excision specimens for the accurate evaluation of breast cancer molecular markers:a report of 1003 cases[J].Pathol Oncol Res,2017,23(4):769-775.

[11]Ough M,Velasco J,Hieken TJ.A comparative analysis of core needle biopsy and final excision for breast cancer:histology and marker expression[J].Am J Surg,2011,201(5):692-694.

[12]Lebeau A,Turzynski A,Braun S,et al.Reliability of human epidermal growth factor receptor 2 immunohistochemistry in breast core needle biopsies[J].J Clin Oncol,2010,28(20):3264-3270.

[13]Munch-Petersen HD,Rasmussen BB,Balslev E.Reliability of histological malignancy grade,ER and HER-2 status on core needle biopsy vs.surgical specimen in breast cancer[J].APMIS,2014,122(9):750-754.