段玲玲 王小利 張明智 吳晶晶

原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）為原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括腦、脊髓、眼、腦脊膜等，而無其他部位受累的一類較罕見的淋巴瘤，約占所有顱內(nèi)腫瘤的2%～4%，占所有非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）的4%～6%，發(fā)病率呈逐年上升趨勢［1-2］，多為彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL），免疫功能正常和缺陷的患者均可出現(xiàn)［3-4］。PCNSL的臨床特點不典型，治療效果不佳。本研究對2011年11月至2015年11月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的75例免疫功能正常的PCNSL患者臨床特征、治療方案及預(yù)后相關(guān)因素進行回顧性分析。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2011年11月至2015年11月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的75例免疫功能正常的PCNSL患者資料。其中男性40例，女性35例，男女比為1.1∶1，中位年齡為55（9～79）歲。所有患者均具有病理形態(tài)學(xué)和免疫組織化學(xué)特征；無惡性腫瘤、自身免疫性疾病或器官移植病史；均有影像學(xué)檢查，包括PETCT、增強MRI和（或）CT，體檢及相關(guān)輔助檢查無中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外受累的證據(jù)；均依據(jù)2008年世界衛(wèi)生組織（WHO）血液和淋巴組織腫瘤分類標準診斷。

1.2 方法

1.2.1 隨訪方法 通過查閱門診、住院病歷及電話進行隨訪，隨訪日期截至2017年7月。75例患者中死亡37例，其中34例死于腫瘤進展或復(fù)發(fā)，1例死于肺部感染，2例死于術(shù)后并發(fā)癥，生存32例，6例失訪。中位隨訪時間為18.9（1.0～70.1）個月，主要觀察患者生存時間。

1.2.2 判定標準 總生存期（overall survival，OS）定義為確診至患者死亡（完全數(shù)據(jù)）或末次隨訪的時間（截止數(shù)據(jù)）；無進展生存期（progression-free survival，PFS）定義為確診至患者疾病復(fù)發(fā)、進展、死亡或末次隨訪的時間。療效判定參考國際PCNSL合作組治療反應(yīng)評價共識標準［5］，不良反應(yīng)依照美國國立癌癥研究所（NCI）CTCAE 3.0不良反應(yīng)判定標準分為0～4 級［6］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 21.0及GraphPad Prism 6.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。生存分析采用Kaplan-Meier法，單因素生存曲線統(tǒng)計比較采用Log-rank檢驗，多因素預(yù)后分析采用Cox比例風(fēng)險回歸模型。不良反應(yīng)發(fā)生率比較采用Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者特征

75例患者中＞60歲患者27例（36%）。ECOG評分＞1分患者為55例（73%），血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）升高的患者為33例（44%）。頭顱MRI示單一病灶患者18例（24%），多累及額葉、頂葉、枕葉和顳葉，其中1例病灶位于脊髓，1例位于眼，另外57例（76%）累及腦深部結(jié)構(gòu)，基底核、胼胝體、腦室周圍、腦干和（或）小腦。49例接受腰椎穿刺患者中，28例（57%）行腦脊液生化檢查發(fā)現(xiàn)蛋白升高，2例患者腦脊液流式細胞學(xué)發(fā)現(xiàn)異形腫瘤細胞。

2.2 臨床表現(xiàn)

75例PCNSL患者中，40例（53%）首發(fā)癥狀表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高（頭痛、惡心、嘔吐）；局灶性神經(jīng)系統(tǒng)損害體征包括肢體無力、行走不穩(wěn)12例（16%），視力下降、復(fù)視10例（13%），癲癇伴流涎7例（9%），大小便失禁3例（4%），其他伴隨癥狀還包括不完全失語、眼瞼下垂、意識障礙及偏癱等；神經(jīng)精神癥狀如失眠、情緒低落、記憶力下降為3例（4%）。

2.3 影像學(xué)表現(xiàn)

所有患者均接受頭顱MRI平掃+強化檢查，影像學(xué)多無特異表現(xiàn)，T1相呈略低信號或等信號，T2相呈等信號或高信號，壞死灶少見，DWI序列常表現(xiàn)為高信號。多數(shù)病例顯像強化后均顯示均勻或結(jié)節(jié)狀強化。病灶形態(tài)不規(guī)則，周圍水腫明顯或不明顯，少數(shù)可致中線移位或腦室受壓。

2.4 病理特征

75例患者中，67例行手術(shù)病灶全切或部分切除術(shù)，其余8例行立體定向腦腫瘤穿刺活檢術(shù)。75例經(jīng)病理形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)均確診為DLBCL，依據(jù)Hans分型，18例（24%）為生發(fā)中心來源，57例（76%）為非生發(fā)中心來源。

2.5 治療及預(yù)后

69例可隨訪患者中，術(shù)后行放化療聯(lián)合治療25例（活檢1例），術(shù)后單純化療28例（活檢3例），術(shù)后單純放療9例（活檢1例），單純手術(shù)病灶全切治療7例?；煼桨钢饕獮榇髣┝考装钡剩℉D-MTX）為基礎(chǔ)的方案（3.0～3.5 g/m2）或替尼泊苷（VM-26）為基礎(chǔ)的方案（60 mg/m2，連續(xù)3 d），其他還包括亞硝脲類（CENU）、伊達比星（IDA）等藥物。53例接受化療的患者中，中位化療時間為6（1～12）個周期。達完全緩解（complete response，CR）的患者行鞏固性全顱腦照射（whole brain radiation therapy，WBRT）30 Gy，未達CR的患者加局部增強照射劑量至40～55 Gy。部分患者行腦脊液檢查同時接受甲氨蝶呤、阿糖胞苷及地塞米松鞘內(nèi)注射。69例可隨訪患者中，CR患者22例，部分緩解（partial response，PR）33例，在治療期間出現(xiàn)疾病進展（progressive disease，PD）9例，無法判定療效5例。69例患者中位總生存期（median overall survival，mOS）為22.7（95%CI：5.1～40.2）個月，1年P(guān)FS率為45.8%，2年OS率為49.7%。術(shù)后放化療聯(lián)合組、術(shù)后化療組、術(shù)后放療組及單純手術(shù)治療組中位無進展生存期（median overall progression-free survival，mPFS）分別為23.6（95%CI：16.0～31.3）、6.4（1.0～11.8）、9.8（4.7～14.9）和5.0（4.9～5.2）個月；mOS分別為45.7（95%CI：44.2～47.2）、11.0（7.1～15.0）、16.1（15.3～17.0）和6.9（1.9～12.0）個月。差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（PFS：P=0.000 7；OS：P＜0.000 1，圖1）。

圖1 69例可隨訪患者生存分析

2.6 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為粒細胞減少，其中3～4級粒細胞減少24例，重度血紅蛋白減少9例、血小板減少13例。因粒細胞缺乏合并重癥肺部感染3例，合并皰疹病毒感染1例。3～4級肝功能損傷3例，3～4級消化道反應(yīng)3例，其中嚴重惡心、嘔吐2例，嚴重腹瀉1例，遲發(fā)神經(jīng)毒性2例，均發(fā)生于聯(lián)合治療組60歲以上患者。聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 各治療組之間3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率

2.7 預(yù)后因素分析

對69例可隨訪患者以年齡（＞60歲，≤60歲）、LDH（≥245 U/L，＜245 U/L）、是否累及腦深部結(jié)構(gòu)、ECOG評分（≤1分，＞1分）、腦脊液蛋白是否升高、性別及是否生發(fā)中心來源等因素進行分組，單因素及多因素分析均表明年齡和ECOG評分是影響預(yù)后的獨立因素（P＜0.05），而性別、LDH水平、腦脊液蛋白含量、是否累及大腦深部實質(zhì)及是否生發(fā)中心來源與預(yù)后無關(guān)（P＞0.05，表2）。

表2 69例患者臨床特征與生存期的相關(guān)性

3 討論

PCNSL是一種較為罕見的結(jié)外淋巴瘤類型，在美國每年新診斷的PCNSL為1 500例［7］。在非免疫缺陷患者中，男性多于女性，年齡范圍為53～57歲，其中DLBCL最為常見，約占95%［8］。本研究中75例均確診為DLBCL，中位年齡為55（9～79）歲，男女比為1.1∶1，與上述報道相一致。國際淋巴結(jié)外淋巴瘤研究小組根據(jù)年齡、ECOG評分、LDH水平、腦脊液蛋白濃度及是否累及大腦深部，將PCNSL劃分為3個不同的風(fēng)險組，即低危組（0～1分）、中危組（2～3分）和高危組（4～5分），統(tǒng)計學(xué)分析顯示，該分組具有預(yù)后意義［9］。本研究發(fā)現(xiàn)，年齡≤60歲、ECOG評分≤1分的患者預(yù)后較好，而血清LDH水平、腦脊液蛋白含量及是否累及大腦深部與預(yù)后無明顯相關(guān)性，考慮可能與該研究樣本量較小有關(guān)。對于PCNSL的治療，目前尚無共識，一線治療常采用含有高劑量甲氨蝶呤的方案，但是5年OS率僅為30%～40%［10］。單純外科手術(shù)不能延長患者OS，約為8.5個月［11］，本組7例單純手術(shù)治療患者mOS僅為6.9個月，與文獻報道基本一致。有研究表明，甲氨蝶呤為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療后再聯(lián)合放療可顯著提高有效率至94%，提高OS至33～60個月［12］。另有研究表明，化療后加放療有可能提高治愈率，2年OS率為60%～70%，5年OS率可提高至22%～40%［13］。由此推斷，放化療聯(lián)合治療方案更有利于PCNSL患者獲益。然而，不同研究結(jié)果并非一致。德國PCNSL研究組織開展的一項Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組在mPFS方面有較為明顯的延長（18.3個月vs.11.9個月，P=0.14），而mOS方面（32.4個月vs.37.1個月），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.71）。上述結(jié)果可能與放化療聯(lián)合治療引起的神經(jīng)不良反應(yīng)相關(guān)［14］，而挽救性放療可作為年輕復(fù)發(fā)/難治性PCNSL患者的一種選擇［15］。為提高PCNSL的療效，近年來國內(nèi)外開展了廣泛的研究。Omuro等［16］研究發(fā)現(xiàn)，大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合甲基芐肼、長春新堿和阿糖胞苷治療PCNSL，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為82%，mOS為31個月。有研究報道，與單獨應(yīng)用HD-MTX相比，加入利妥昔單抗可顯著改善CR率及PFS（36%vs.73%，P=0.015；4.5個月vs.26.7 個月，P=0.003）［17］。而來那度胺單藥挽救治療經(jīng)HD-MTX為基礎(chǔ)化療治療失敗的PCNSL患者，亦可獲得肯定療效［18］。同時，有研究報道伊布替尼（ibrutinib）單藥治療復(fù)發(fā)/難治性PCNSL和繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（secondary central nervous system lymphoma，SCNSL）的最新數(shù)據(jù)，該研究共納入25例患者，中位隨訪時間為414 d，在接受評估的22例患者中，總反應(yīng)率為68%（CR為10例，PR為7例）［19］。另外，多項臨床試驗顯示大劑量化療支持下的自體干細胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT），能改善PCNSL患者臨床預(yù)后［20］，有望成為一種新的治療方案。

綜上所述，PCNSL預(yù)后較差，其分子生物學(xué)機制及預(yù)后因素亟待深入研究。同時，亟需大樣本前瞻性研究，進一步優(yōu)化治療策略，降低治療相關(guān)不良反應(yīng)，從而最終改善患者預(yù)后。

[1]Dolecek TA,Propp JM,Stroup NE,et al.CBTRUS statistical report:primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2005-2009[J].Neuro Oncol,2012,14 Suppl 5:v1-v 49.

[2]Rubenstein J,Ferreri AJ,Pittaluga S.Primary lymphoma of the central nervous system:epidemiology,pathology and current approaches to diagnosis,prognosis and treatment[J].Leuk Lymphoma,2008,(49 Suppl 1):43-51.

[3]O'Neill BP,Decker PA,Tieu C,et al.The changing incidence of primary central nervous system lymphoma is driven primarily by the changing incidence in young and middle-aged men and differs from time trends in systemic diffuse large B-cell non-Hodgkin's lymphoma[J].Am J Hematol,2013,88(12):997-1000.

[4]Batchelor T,Loeffler JS.Primary CNS lymphoma[J].J Clin Oncol,2006,24(8):1281-1288.

[5]Abrey LE,Batchelor TT,Ferreri AJ,et al.Report of an international workshop to standardize baseline evaluation and response criteria for primary CNS lymphoma[J].J Clin Oncol,2005,23(22):5034-5043.

[6]Cheson BD,Horning SJ,Coiffier B,et al.Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin's lymphomas,NCI sponsored international working group[J].J Clin Oncol,1999,17(4):1244.

[7]Grommes C,DeAngelis LM.Primary CNS Lymphoma[J].J Clin Oncol,2017,35(21):2410-2418.

[8] 李潔琳,李曉玲.原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的治療進展[J].中國腫瘤臨床,2016,43(2):47-51.

[9]Ferreri AJ,Blay JY,Reni M,et al.Prognostic scoring system for primary CNS lymphomas:the International Extranodal Lymphoma Study Group experience[J].J Clin Oncol,2003,21(2):266-272.

[10]Grisariu S,Avni B,Batchelor TT,et al.Neurolymphomatosis:an international primary CNS lymphoma collaborative group report[J].Blood,2010,115(24):5005-5011.

[11]Wang H,Wang M,Wei J,et al.Primary central nervous system lymphoma:Retrospective analysis of 34 cases in a single centre[J].J Int Med Res,2017:300060517734395.

[12]Abrey LE,DeAngelis LM,Yahalom J.Long-term survival in primary CNS lymphoma[J].J Clin Oncol,1998,16(3):859-863.

[13]Ferreri AJ,Reni M,Villa E.Therapeutic management of primary central nervous system lymphoma:lessons from prospective trials[J].Ann Oncol,2000,11(8):927-937.

[14]Thiel E,Korfel A,Martus P,et al.High-dose methotrexate with or without whole brain radiotherapy for primary CNS lymphoma(GPCNSL-SG-1):a phase 3,randomised,non-inferiority trial[J].Lancet Oncol,2010,11(11):1036-1047.

[15]Hoang-Xuan K,Bessell E,Bromberg J,et al.Diagnosis and treatment of primary CNS lymphoma in immunocompetent patients:guidelines from the european association for neuro-oncology[J].Lancet Oncol,2015,16(7):e322-e332.

[16]Omuro A,Chinot O,Taillandier L,et al.Methotrexate and temozolomide versus methotrexate,procarbazine,vincristine,and cytarabine for primary CNS lymphoma in an elderly population:an intergroup anocef-goelams randomised phase 2 trial[J].Lancet Haematol,2015,2(6):e251-e259.

[17]Chamberlain MC.High-dose methotrexate with or without rituximab in newly diagnosed primary CNS lymphoma[J].Neurology,2015,84(7):758-759.

[18]Houillier C,Choquet S,Touitou V,et al.Lenalidomide monotherapy as salvage treatment for recurrent primary CNS lymphoma[J].Neurology,2015,84(3):325-326.

[19]Grommes C,Gavrilovic IT,Kaley TJ,et al.Updated results of singleagent ibrutinib in recurrent/refractory primary(PCNSL)and secondary CNS lymphoma(SCNSL)[J].J Clin Oncol,2016,(35):5.

[20]Nakamaki T.[Recent advances in the treatment of primary central nervous system lymphoma][J].Brain Nerve,2014,66(8):969-979.