劉秋玲

惡性腫瘤在兒童中的發(fā)病率很低，常以百萬分之幾來表示，但卻是威脅兒童生命的主要疾病。隨著感染性疾病的有效控制，惡性腫瘤在我國兒童死因順位中已僅次于意外傷亡而躍居第二，已與歐美發(fā)達(dá)國家一致。半個世紀(jì)以來，在我國醫(yī)務(wù)工作者的共同努力下，惡性腫瘤患兒的預(yù)后已得到明顯改善，診治水平與歐美發(fā)達(dá)國家間的差距越來越小，如急性淋巴細(xì)胞白血病的診治水平在規(guī)范診療單位已達(dá)到國際先進(jìn)水平[1-3]。我們應(yīng)清楚看到，與歐美發(fā)達(dá)國家相比，無論在流行病學(xué)監(jiān)測、病因?qū)W研究，還是在規(guī)范診療、新藥研發(fā)與使用等多個環(huán)節(jié)，我國兒童惡性腫瘤尤其是惡性實(shí)體瘤的整體水平仍比較落后。目前，只有清楚地認(rèn)識到這些差距，才能更快地推進(jìn)我國兒童惡性實(shí)體瘤的診療工作，進(jìn)而改善患兒預(yù)后。下面就我國兒童惡性實(shí)體瘤診治方面存在的一些主要問題及對策談幾點(diǎn)個人的看法。

1 流行病學(xué)方面

1.1 發(fā)病率與死亡率 迄今為止，我國尚沒有國家層面的基于整個兒童人群的有關(guān)兒童惡性腫瘤發(fā)病的獨(dú)立監(jiān)測登記系統(tǒng)，因而，也就缺乏全國性兒童腫瘤確切的發(fā)病及死亡數(shù)據(jù)。長期以來，對于兒童惡性實(shí)體腫瘤的發(fā)病情況，國內(nèi)學(xué)者大多引用的是具有完善登記、隨訪制度的美國SEER(sureillonce epidemiology and end results)數(shù)據(jù)資料。根據(jù)SEER 1973—2010年的數(shù)據(jù)，美國15歲以下兒童惡性腫瘤的年發(fā)病率為155/100萬。而根據(jù)鮑萍萍等[4]統(tǒng)計(jì)，上海市2002—2004年兒童惡性腫瘤年發(fā)病率為120.3/100萬。從這一有限的數(shù)據(jù)看，似乎我國兒童惡性腫瘤的發(fā)病率較美國低，但該數(shù)據(jù)不是基于全國兒童總?cè)藬?shù)的整體發(fā)病數(shù)而失去代表性。從連續(xù)監(jiān)測數(shù)據(jù)看，美國兒童惡性腫瘤的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，而死亡率卻逐年下降[5]，說明其診療水平在不斷提高。Rodriguez Galindo等[6]報(bào)道，中國近五年兒童惡性腫瘤發(fā)病率每年以2.8%的速度遞增，每年新增惡性腫瘤兒童30 000～40 000例。事實(shí)上，我國惡性腫瘤兒童的死亡數(shù)據(jù)多是從各醫(yī)院的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)及《中國癌癥登記年報(bào)》而來，這些數(shù)據(jù)覆蓋人群有限，一些數(shù)據(jù)缺乏連續(xù)性，且每個醫(yī)院每年收治患者的數(shù)量及病種受到醫(yī)療市場變化、患者對醫(yī)院選擇等多方面因素的干擾，因此，很難準(zhǔn)確評價我國兒童惡性腫瘤的發(fā)病和死亡變化趨勢。

1.2 疾病譜 兒童惡性腫瘤多發(fā)生于生長活躍且代謝旺盛的淋巴造血組織、間葉組織和胚胎殘留組織。在疾病譜方面，我國與歐美發(fā)達(dá)國家的大部分?jǐn)?shù)據(jù)一致。除白血病外，兒童常見惡性實(shí)體腫瘤依次為中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、淋巴瘤和其他惡性胚胎性實(shí)體腫瘤。在胚胎性惡性實(shí)體腫瘤中，常見者為神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤、軟組織肉瘤、骨肉瘤、肝母細(xì)胞瘤、惡性生殖細(xì)胞瘤和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤等[7,8]。

1.3 年齡與性別分布 我國兒童惡性實(shí)體瘤的年齡、性別分布亦與歐美國家一致。年齡上呈雙峰特點(diǎn)，51.8%以上的胚胎性惡性實(shí)體瘤主要發(fā)生于3歲以內(nèi)，其中1歲以內(nèi)以神經(jīng)母細(xì)胞瘤為主，1歲以后以腎母細(xì)胞瘤為主[9]。5歲以后惡性實(shí)體瘤發(fā)病急劇減少。青春期前(10～14歲)出現(xiàn)第二個高峰，此期以肝癌、甲狀腺癌等上皮性腫瘤多見。性別分布上，兒童惡性實(shí)體瘤整體男性發(fā)病高于女性，個別腫瘤例外。

1.4 生存率 由于隨訪工作不到位，我國兒童惡性腫瘤的總體生存率一直沒有確切的數(shù)據(jù)。根據(jù)美國兒童腫瘤協(xié)作組(COG)和世界兒科腫瘤協(xié)會(SLOP)統(tǒng)計(jì)，目前美國兒童惡性腫瘤總的五年存活率達(dá)到78%，西歐達(dá)到75%[10]。2014年，通過對全國20多個登記處提交的資料分析后，我國第一次得出國家級的癌癥生存數(shù)據(jù)，其中兒童惡性腫瘤的五年生存率約為70%[11]，低于歐美等發(fā)達(dá)國家。這一數(shù)據(jù)同樣存在人群覆蓋率很低的問題，與實(shí)際情況存在較大偏差。

要改善這種局面，就應(yīng)從政府層面建立健全我國兒童腫瘤登記系統(tǒng)，并為兒童腫瘤登記系統(tǒng)提供法律保障。開展基于全國兒童總?cè)藬?shù)的發(fā)病數(shù)據(jù)的調(diào)查，并進(jìn)行實(shí)時更新。兒童腫瘤工作者也要切實(shí)做好隨訪工作。

2 病因?qū)W方面

關(guān)于兒童惡性腫瘤的病因?qū)W研究國內(nèi)開展的較少，也缺乏系統(tǒng)研究。根據(jù)國外研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兒童惡性腫瘤的發(fā)病主要與遺傳因素、胚胎發(fā)育異常及高危環(huán)境暴露等有關(guān)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多數(shù)兒童腫瘤的發(fā)病都與遺傳有關(guān)[12]，常呈雙側(cè)發(fā)病或多發(fā)性發(fā)病，或伴有多種先天畸形，常伴染色體異常，且常集中分布在若干條染色體上。

2.1 遺傳學(xué)因素 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤雙側(cè)發(fā)病者占45%左右，腎母細(xì)胞瘤雙側(cè)發(fā)病者約5%，有些腎母細(xì)胞瘤伴單側(cè)肢體肥大。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤常伴13號染色體長臂的缺失，腎母細(xì)胞瘤常出現(xiàn)1p、16q染色體雜合性缺失，腎母細(xì)胞瘤與WAGR綜合征、Beck-With-Wiedemann綜合征、Denys-Drash綜合征和神經(jīng)纖維瘤?、裥偷冗z傳性癌癥綜合征有關(guān)。家族性多發(fā)性腺癌、第18號染色體三體(Edward綜合征)及Bech-With-Wiedemann綜合征使肝母細(xì)胞瘤的患病風(fēng)險(xiǎn)增加。1號染色體長臂和短臂、6號和20號染色體長臂上的畸變，以及性染色體的變化與肝母細(xì)胞瘤的發(fā)病有關(guān)。10%～55% 的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者出現(xiàn)MYCN原癌基因的擴(kuò)增和過表達(dá)。

2.2 胚胎發(fā)育因素 胚胎發(fā)育是一個連續(xù)性過程，受到孕前父母親身體狀況、宮內(nèi)環(huán)境等多方面因素的影響。研究發(fā)現(xiàn)，孕前父母、孕期胎兒暴露于輻射、煙霧、殺蟲劑、有機(jī)溶劑、重金屬、某些病毒感染等致癌性環(huán)境，都是誘發(fā)兒童惡性腫瘤的重要因素[13-15]。

2.3 環(huán)境因素 兒童出生后，由于臟器發(fā)育未成熟，對許多因素敏感，過度暴露易誘發(fā)惡性腫瘤發(fā)生。在環(huán)境污染物中,激素樣物質(zhì)占重要比例,這些物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后,干擾生物和人體正常內(nèi)分泌物質(zhì)的合成、釋放、運(yùn)輸、結(jié)合、代謝等過程,激活或抑制內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能,從而破壞機(jī)體的穩(wěn)定性和調(diào)控作用,誘發(fā)腫瘤。其中以模擬雌激素作用的激素樣物質(zhì)居多,稱為環(huán)境內(nèi)分泌干擾物(environmental endocrine disruptors，EED)。研究發(fā)現(xiàn)，雙酚A(BPA)和玉米赤酶烯酮(ZEA)可促進(jìn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤SK-NSH細(xì)胞的體外增殖，該促增殖作用與雌二醇(E2)相似[16]。雙酚A(BPA)、鄰苯二甲酸酯(DEHP) 對SK-NSH細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲特性有促進(jìn)作用。蛋白組學(xué)研究結(jié)果顯示，在各種干預(yù)物質(zhì)作用下，PI3K/ Akt 信號通路活性發(fā)生明顯變化。動物實(shí)驗(yàn)也表明雙酚A 對神經(jīng)母細(xì)胞瘤體內(nèi)生長有明顯的促進(jìn)作用。EED 廣泛存在于自然界,多達(dá)300 余種,主要來源于殺蟲劑、塑料、洗滌劑、燃燒產(chǎn)物及工農(nóng)業(yè)產(chǎn)物。運(yùn)用反相高效液相色譜分析法測定兒童血清中EED 的含量，發(fā)現(xiàn)健康兒童血清中均可檢測到一定含量的二氯二苯二氯乙烯，部分健康兒童血清中可檢測到不同濃度的4-壬基酚和鄰苯二甲酸酯(DEHP)，提示當(dāng)前兒童普遍受到EED污染。EED 與兒童腫瘤發(fā)生的關(guān)系，值得探討。

因此，在兒童腫瘤預(yù)防方面，需要產(chǎn)科醫(yī)師加強(qiáng)孕婦孕前、孕期宣教，避免輻射、煙霧、有機(jī)溶劑等高危環(huán)境的暴露。要保護(hù)兒童，遠(yuǎn)離輻射、殺蟲劑和有機(jī)溶劑，避免病毒感染等，同時，加強(qiáng)人群的科普宣教，從而盡可能預(yù)防兒童腫瘤。

3 診斷方面

現(xiàn)代兒童惡性實(shí)體腫瘤的治療是建立在不同危險(xiǎn)度劃分基礎(chǔ)上的分層治療和個體化治療。而不同危險(xiǎn)度劃分的依據(jù)是嚴(yán)格的術(shù)前分期、病理分型及術(shù)后分期等綜合因素。

3.1 影像學(xué)檢查 超聲、CT、增強(qiáng)CT、MRI、增強(qiáng)MRI、放射性核素骨掃描及PET-CT等是重要的影像學(xué)檢查手段，對于初步判斷腫瘤的性質(zhì)、部位、大小、與周圍組織的關(guān)系及分期至關(guān)重要，而且常常需要幾項(xiàng)檢查相結(jié)合才能得出臨床診斷。一般來說超聲檢查價廉、便捷，便于篩查、隨訪[17]，CT及增強(qiáng)CT對腫瘤的定位優(yōu)于超聲，對腫瘤的鈣化顯示更加清晰，而且不受腸道氣體的干擾，可以發(fā)現(xiàn)腹膜后腫瘤，但其對腫瘤的包膜顯示不清[18]。MRI及增強(qiáng)MRI多方位、多序列成像的優(yōu)點(diǎn)，對腫瘤的定位更好，且能清晰顯示腫瘤的包膜。所以，臨床工作中，多采取聯(lián)合檢查。PET-CT將PET對腫瘤的代謝、功能信息與CT的定位信息結(jié)合，而且可以進(jìn)行全身掃描，對腫瘤的定性及準(zhǔn)確分期更有幫助，在治療過程中進(jìn)行動態(tài)檢查時，其陰性結(jié)果價值更大，已用于多種兒童腫瘤的檢查[19-22]。PET-CT與放射性核素骨掃描都是檢測骨轉(zhuǎn)移灶的重要手段，但前者檢測病變的機(jī)制與破骨細(xì)胞的活動有關(guān)，而后者與成骨細(xì)胞的活動有關(guān)。PET-CT的特異性更高，放射性核素骨掃描的靈敏性更高，臨床上需要根據(jù)患兒的具體情況決定采用哪種檢查，或者二者結(jié)合使用[23-25]。

3.2 腫瘤標(biāo)記物 常規(guī)用于臨床的腫瘤標(biāo)記物目前還很少，主要有兩大類，非特異性標(biāo)記物和特異性標(biāo)記物。前者主要有乳酸脫氫酶(LDH)、血清鐵蛋白(SF)和C反應(yīng)蛋白(CRP)，可見于多種疾病及多部位腫瘤。后者主要有血清甲胎球蛋白(AFP)、絨毛膜促性腺激素(HCG)、神經(jīng)元烯醇化酶(NSE)及尿香草扁桃酸(VMA)、苦杏仁酸(HVA)等。AFP與HCG的監(jiān)測對生殖細(xì)胞腫瘤，AFP對肝母細(xì)胞瘤，NSE、VMA、HVA對神經(jīng)母細(xì)胞瘤，NSE對視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的診斷、療效評價、監(jiān)測復(fù)發(fā)等都有一定價值。病理診斷仍然是兒童惡性實(shí)體瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

3.3 存在問題 在診斷方面，筆者認(rèn)為國內(nèi)存在以下幾個問題：(1)技術(shù)水平明顯不均，一些地區(qū)的診斷手段還十分有限，能同時開展幾項(xiàng)影像學(xué)檢查的單位少之又少，患者常常輾轉(zhuǎn)于多家醫(yī)院，造成診斷的延誤。(2)一些基層醫(yī)師缺乏兒童惡性腫瘤的相關(guān)知識及警惕性，常常導(dǎo)致誤診誤治。(3)缺乏常規(guī)健康查體，導(dǎo)致我國70%的惡性實(shí)體瘤患兒在診斷時已進(jìn)入中晚期，這是我國患兒預(yù)后差的一個重要原因。(4)放射性核素檢查如MIBG由于缺乏相應(yīng)的規(guī)范管理制度而在國內(nèi)難以規(guī)范開展。(5)國內(nèi)很多醫(yī)院都沒有開展尿VMA、HVA檢測。(6)國內(nèi)中晚期患者術(shù)前活檢率低，很多單位依據(jù)臨床表現(xiàn)、腫瘤標(biāo)記物檢測及影像學(xué)資料進(jìn)行初步診斷后，直接進(jìn)行化療，然后在擇期手術(shù)時獲得病理標(biāo)本。這一過程常常模糊了病理分期，可能導(dǎo)致病理分期降低，治療強(qiáng)度降低，造成日后復(fù)發(fā)。(7)病理診斷不規(guī)范。大部分單位由于病理醫(yī)師的短缺，難以開展附加病理檢測，使病理報(bào)告止于疾病診斷，而缺乏進(jìn)一步的病理分型與分期，也缺乏相關(guān)基因的檢測等。這就使國內(nèi)的治療難以有確切的病理依據(jù)。(8)部分臨床醫(yī)師還不能認(rèn)真落實(shí)分期、分型診斷。(9)開展多學(xué)科合作診療的單位還較少。

3.4 今后策略 在診斷方面，筆者建議：(1)積極開展兒童惡性實(shí)體瘤的科普宣傳與教育，使父母們在日常生活中養(yǎng)成摸一摸孩子的習(xí)慣，及時發(fā)現(xiàn)包塊，及時就診。(2)在出生后及整個兒童時期開展包括超聲在內(nèi)的健康查體，以發(fā)現(xiàn)早期患者，改善預(yù)后。(3)各地兒童腫瘤診療中心應(yīng)配齊相關(guān)影像學(xué)檢查設(shè)備，并定期組織影像學(xué)醫(yī)師，以及兒內(nèi)、外科醫(yī)師進(jìn)行集體會診。(4)基層兒科醫(yī)師要熟悉兒童惡性實(shí)體瘤相關(guān)知識，充分利用超聲檢查、X線片，有條件的單位利用CT及MRI，早期發(fā)現(xiàn)惡性實(shí)體瘤患兒，并及時向有診治能力的上級單位轉(zhuǎn)診，進(jìn)一步確診并規(guī)范治療。(5)提高初診時的活檢率。超聲引導(dǎo)下芯針穿刺活檢是一項(xiàng)重要的病理活檢技術(shù)，可有效、安全地獲取腹部病灶組織，進(jìn)行病理學(xué)檢查[26]。國外已將這一技術(shù)常規(guī)應(yīng)用于不能Ⅰ、Ⅱ期完整切除的中晚期惡性實(shí)體瘤患兒初診時的病理取材中。國內(nèi)已發(fā)表的《兒童腎母細(xì)胞瘤病理診斷共識》《外周神經(jīng)母細(xì)胞性腫瘤病理診斷共識》，為規(guī)范國內(nèi)兒童惡性實(shí)體瘤病理診斷邁出了可喜的一步[27]。今后各地應(yīng)加快培養(yǎng)兒童惡性腫瘤病理醫(yī)師，建立第三方病理，為規(guī)范診療提供病理診斷支撐。(6)各診療中心要重視多學(xué)科合作診療模式的開展，加強(qiáng)影像、病理科醫(yī)師與臨床醫(yī)師間的溝通與合作，使每個患兒的診斷與分期更趨準(zhǔn)確。

4 治療方面

4.1 治療現(xiàn)狀 現(xiàn)代兒童惡性實(shí)體瘤的治療強(qiáng)調(diào)兒內(nèi)科、兒外科、放療科、影像科、病理科等多個學(xué)科的合作及規(guī)范治療。由于兒童腫瘤發(fā)病率低，單中心的病例數(shù)較少，不利于開展臨床研究；因此，早在20世紀(jì)，歐美發(fā)達(dá)國家就成立了多個協(xié)作組，對兒童常見惡性腫瘤統(tǒng)一方案治療，并定期進(jìn)行總結(jié)，不斷改進(jìn)方案。建立在危險(xiǎn)度劃分基礎(chǔ)上的分層治療及個體化治療，使高危患兒的治療強(qiáng)度更強(qiáng)，從而獲得緩解；使低?；純旱闹委煆?qiáng)度降低，從而在保證存活的前提下維持正常臟器功能和生長發(fā)育。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，許多腫瘤的靶分子被發(fā)現(xiàn)，靶向治療及免疫治療技術(shù)得以開展，使部分晚期、復(fù)發(fā)、難治的惡性實(shí)體瘤患兒有機(jī)會獲得緩解。這些都是近半個世紀(jì)以來，兒童惡性實(shí)體瘤療效獲得迅速提高的原因。自2009年起，中國抗癌協(xié)會/中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會血液學(xué)組/中華醫(yī)學(xué)會小兒外科腫瘤組共同組織國內(nèi)知名專家，借鑒COG、SIOP等國際兒童惡性實(shí)體瘤診治先進(jìn)單位的診治經(jīng)驗(yàn)，制定出了多個兒童實(shí)體瘤診療建議及專家共識，并借助各種學(xué)術(shù)平臺進(jìn)行交流、推廣、使用。一些單位還對這些共識或建議進(jìn)行了多中心臨床研究，初步得出我國兒童惡性腫瘤的療效數(shù)據(jù)。

近幾年，中國抗癌協(xié)會/中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會血液學(xué)組/中華醫(yī)學(xué)會小兒外科腫瘤組再次組織國內(nèi)兒童腫瘤知名專家對上述專家共識進(jìn)行了修訂[28-31]，使我國兒童惡性實(shí)體瘤的診治工作更趨規(guī)范。越來越多的放療科醫(yī)師與兒外科醫(yī)師、兒內(nèi)科醫(yī)師一起參與到兒童惡性實(shí)體瘤的診療活動中來，一些單位已初步形成了多學(xué)科合作診療模式[32]，極大地推動了我國兒童惡性實(shí)體瘤規(guī)范治療的進(jìn)程。一些單位開展了兒童惡性腫瘤的舒緩治療，成立了“生命衛(wèi)士俱樂部”，關(guān)心腫瘤患兒及其家庭。社會上一些“愛心媽媽”自發(fā)幫助白血病患兒。大病保險(xiǎn)、新農(nóng)合等制度的推行，為惡性腫瘤患兒的治療提供了經(jīng)濟(jì)上的援助，使更多的患兒能夠接受治療。

4.2 存在問題 (1)用于高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤和復(fù)發(fā)難治的其他惡性實(shí)體瘤的干細(xì)胞移植，由于可以開展移植的單位少、移植床位有限而難以執(zhí)行。(2)由于缺乏放射性治療的相應(yīng)防護(hù)性病房，高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療的大劑量MIBG無法使用。(3)由于缺乏GD2抗體，用于高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤的抗體治療難以實(shí)現(xiàn)。(4)由于自體干細(xì)胞移植預(yù)處理的藥物馬法蘭的缺乏，使移植的效果達(dá)不到國外先進(jìn)水平。(5)多中心、多學(xué)科合作診療模式還沒有廣泛實(shí)施，建立在人文關(guān)懷層面的治療還沒有廣泛實(shí)施。以上問題限制了我國兒童惡性實(shí)體瘤治療水平的迅速提高。

4.3 策略 今后在治療方面，要迅速完善各種兒童惡性實(shí)體瘤診療規(guī)范和臨床路徑，并借助各種學(xué)術(shù)平臺進(jìn)行推廣，形成診療網(wǎng)絡(luò)，使更多的醫(yī)院能規(guī)范治療兒童惡性實(shí)體瘤。加快推進(jìn)兒童惡性實(shí)體瘤多學(xué)科合作診療模式，使患兒的治療在各個學(xué)科間達(dá)到無縫連接。鼓勵更多的放療科醫(yī)師從事兒童腫瘤放療工作。關(guān)注晚期患者，重視開展舒緩治療等臨終關(guān)懷工作。吸引更多的社會資金投入兒童惡性實(shí)體瘤的救治?？上驳氖牵瑖乙验_始重視腫瘤藥物的引進(jìn)，放寬政策，這將是惡性實(shí)體瘤患兒的福音。

5 科研方面

由于兒童惡性實(shí)體瘤發(fā)病率低，單中心很難開展大樣本前瞻性臨床研究。國際協(xié)作組的方案均是建立在多中心前瞻性研究的基礎(chǔ)上，同一時期會有多個不同方案進(jìn)行研究，最后從中篩選出療效較好、不良反應(yīng)較小的方案在臨床上推行。而且，這種研究一直持續(xù)不斷，從而使惡性腫瘤患兒的預(yù)后得到不斷提升。以神經(jīng)母細(xì)胞瘤為例，目前，大多數(shù)已完成或正在進(jìn)行的神經(jīng)母細(xì)胞瘤的臨床試驗(yàn)研究，都關(guān)注于傳統(tǒng)化療藥物的配伍、給藥頻率和化療藥物的濃度，但這些藥物缺乏針對神經(jīng)母細(xì)胞瘤特異性靶點(diǎn)的治療效果[33]。在過去的十年中，針對高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤的新型藥物，國外已經(jīng)開展了許多多中心臨床試驗(yàn)，以確定新的治療方案。一方面，評估用于成人癌癥治療的新藥在神經(jīng)母細(xì)胞瘤的療效；另一方面評估針對如神經(jīng)母細(xì)胞瘤特異性信號通路分子(如MYCN分子)的新型藥物的效果。目前在www.clinicaltrials.gov上已有511項(xiàng)臨床注冊研究與上述兩類治療方法相關(guān)[34,35]。近年來，我國已出現(xiàn)了一些多中心臨床研究報(bào)道[36-38]，但與歐美發(fā)達(dá)國家相比，這種多中心、前瞻性的臨床研究數(shù)量還較少，而且缺乏創(chuàng)新性、系統(tǒng)性和連續(xù)性。

免疫治療是惡性腫瘤尤其是晚期腫瘤治療的重要手段。然而，與成人腫瘤不同，兒童實(shí)體瘤腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的抗原數(shù)量有限，從而限制了很多免疫治療方法的運(yùn)用[39]。GD2抗原就是少數(shù)在兒童實(shí)體瘤腫瘤表面進(jìn)行表達(dá)的抗原，針對該抗原的靶向藥物，提高了高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的存活率。過去20年來，抗GD2治療已被納入高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤等兒童實(shí)體瘤的治療中[40]。來自COG的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)報(bào)道，聯(lián)合ch14.18、GM-CSF和IL-2治療的高風(fēng)險(xiǎn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者，2年總生存率增高了20%。一項(xiàng)歐洲研究應(yīng)用ch14.18/CHO GD2抗體治療高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者，也顯示了存活率的增高[41,42]。美國和歐洲已經(jīng)批準(zhǔn)這種聯(lián)合抗體和細(xì)胞因子的治療方案，用于治療高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤。反觀國內(nèi)，由于種種原因，我國兒童惡性實(shí)體瘤的免疫治療還開展的較少，一些治療還僅限于臨床研究。我國自主研發(fā)的用于兒童惡性腫瘤治療的新藥還較少。

建議今后政府投入更多的兒童腫瘤專項(xiàng)研究經(jīng)費(fèi)。依托現(xiàn)有診療中心開展更廣泛的多中心合作前瞻性系統(tǒng)臨床研究。積極利用患者資源優(yōu)勢開展國際科研合作。

6 結(jié) 語

在廣大兒童腫瘤工作者的共同努力下，我國惡性實(shí)體瘤患兒的預(yù)后已經(jīng)有了很大改善，但與歐美發(fā)達(dá)國家相比，仍存在一定差距，今后要建立健全我國兒童惡性實(shí)體瘤登記系統(tǒng)；積極開展我國兒童惡性腫瘤的病因?qū)W研究；改善基層醫(yī)療條件，培訓(xùn)基層醫(yī)師、開展產(chǎn)前檢查和出生后常規(guī)查體，以便對患兒腫瘤早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療；積極推進(jìn)多學(xué)科合作診療模式；成立協(xié)作組，開展更廣泛的多中心前瞻性臨床科研；積極引進(jìn)新藥同時加強(qiáng)新藥的自主研發(fā)，以改變晚期患兒的預(yù)后。