長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院(130117) 韓曦英 孫 健 李秀昌

醫(yī)藥學(xué)研究中常常要研究對(duì)于某種處理(treatment)對(duì)二值結(jié)局變量的效應(yīng)(effect)的大小。如研究某種藥物的副作用時(shí)，是否服用該藥物為兩值處理變量(服用該藥物，T=1；未服用該藥物，T=0)，其結(jié)局變量為兩值變量(有副作用Y=1；沒(méi)有副作用Y=0)，等等[1-2]。但是在觀察研究中往往存在著混雜因素，最常見(jiàn)的如年齡、性別、文化程度、認(rèn)知水平等等?；祀s因素既與處理因素相關(guān)又與結(jié)局變量之間存在相關(guān)關(guān)系,導(dǎo)致處理因素與結(jié)局變量之間的真實(shí)關(guān)系受到干擾，即處理效應(yīng)的估計(jì)變得不準(zhǔn)確。如何控制混雜因素是研究者在觀察性研究中主要關(guān)注的問(wèn)題[3]。

當(dāng)混雜因素是可以完全觀測(cè)時(shí)，可以通過(guò)加權(quán)、匹配、分層等方法將可觀測(cè)的混雜進(jìn)行均衡，消除混雜偏倚。目前廣泛使用的是傾向得分(propensity score)法[4-7]。如別玉坤[8]等利用傾向得分匹配法對(duì)兩種方法治療膽總管結(jié)石的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)；KD SONG[9]等應(yīng)用傾向得分匹配法比較反復(fù)肝切除術(shù)與射頻(RF)消融術(shù)治療復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)的長(zhǎng)期療效；Takuma[10]等采用傾向得分匹配法比較符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)肝癌病人的肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合射頻消融術(shù)與手術(shù)切除等等。但是有些混雜因素是不可觀測(cè)的，如認(rèn)知能力、文化背景、家庭環(huán)境影響、家族基因等等。如何通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法將不可觀測(cè)的混雜的效應(yīng)從處理效應(yīng)中剝離掉是目前處理效應(yīng)估計(jì)問(wèn)題中的熱點(diǎn)。

Gao[11]提出一種動(dòng)態(tài)離散模型中處理效應(yīng)的估計(jì)方法，無(wú)需假定不可觀測(cè)混雜的分布，只要其方差較大，即個(gè)體之間的差異較大，就能基于極大似然估計(jì)方法給出處理效應(yīng)較好的估計(jì)[12-15]。本文將這種方法使用到帶有不可觀測(cè)混雜的兩值結(jié)果的處理效應(yīng)模型中(相當(dāng)于T=2的兩期動(dòng)態(tài)離散模型)，給出具體的估計(jì)量形式。

方 法

1.模型

帶有不可觀測(cè)混雜的二值結(jié)局變量的處理效應(yīng)模型由兩個(gè)方程構(gòu)成：

模型中第一個(gè)方程為選擇方程，表示第i個(gè)個(gè)體是否接受了處理(如是否服用了研究藥物)；第二個(gè)方程為結(jié)局方程，表示第i個(gè)個(gè)體是否出現(xiàn)了待評(píng)價(jià)的二值結(jié)局，如是否出現(xiàn)了副作用等。

2.估計(jì)方法與主要結(jié)論

參數(shù)估計(jì)的框架工作來(lái)源于Gao[11]的文章中T=2的情況。其主要引理和定理如下：

由引理1和引理2，可直接獲得以下定理：

由定理2有：

其中

由上述似然函數(shù)并不能得到參數(shù)的顯示表達(dá)解，可以通過(guò)R程序利用牛頓算法進(jìn)行迭代同時(shí)得到參數(shù)β和λ的極大似然估計(jì)量。具體過(guò)程可以通過(guò)R程序?qū)崿F(xiàn)。

3.估計(jì)性質(zhì)

估計(jì)量與Gao[11]中的估計(jì)量具有相同的近似性質(zhì)。

結(jié) 果

1.模擬結(jié)果

使用R程序?qū)Ρ疚牡墓ぷ鬟M(jìn)行模擬。其中x1～N(0,1)，x2=x1+N(0,1)，ε1、ε2～N(0,1)，β=0.5，進(jìn)行模擬，結(jié)果如表1。

表1 模型中不同的αi分布下處理效應(yīng)參數(shù)的模擬結(jié)果(n=1000)

2.實(shí)例

某中醫(yī)院采用針刺配合雷火灸、常規(guī)針刺結(jié)合電針兩種不同的針灸方法分別作為對(duì)照和處理方法治療陽(yáng)虛寒凝型膝骨關(guān)節(jié)炎臨床癥狀，對(duì)療效進(jìn)行考察評(píng)價(jià)。

根據(jù)中西醫(yī)診斷和入組標(biāo)準(zhǔn)共納入雷火灸組32例、電針組33例，患者共65例，兩組均為每日治療1次，7天為一療程，每療程休息1天，連續(xù)4個(gè)療程。4療程結(jié)束后評(píng)價(jià)兩組膝骨性關(guān)節(jié)炎的療效。療效評(píng)價(jià)指標(biāo)確定為二值結(jié)果變量，即

雖然在進(jìn)行臨床觀察入組前經(jīng)檢驗(yàn)兩組協(xié)變量(性別、患病部位、年齡、病程、VAS積分、WOMAC疼痛評(píng)分、WOMAC僵硬評(píng)分、WOMAC功能活動(dòng)積分、WOMAC總分)均達(dá)到平衡，結(jié)果見(jiàn)表2。但臨床研究中可能有不可觀測(cè)的混雜因素影響分組結(jié)果或者療效結(jié)果，如患者以往經(jīng)驗(yàn)、學(xué)習(xí)背景等影響的對(duì)于某種療法的認(rèn)同感等等，這些因素都在本模型中作為不可觀測(cè)的混雜因素αi，故可適用于本文所提之模型。

表2 兩組治療前協(xié)變量平衡統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

表3 兩組治療后臨床療效

結(jié) 論

如何處理不可觀測(cè)的混雜因素在處理效應(yīng)的估計(jì)問(wèn)題中一直是人們比較關(guān)心的問(wèn)題。特別在觀察性研究中，進(jìn)行非隨機(jī)化的對(duì)比研究，不能人為地設(shè)置處理因素，受試對(duì)象是否接受處理也不是由隨機(jī)化確定的。

在這個(gè)過(guò)程中不可避免地會(huì)有可觀測(cè)的和不可觀測(cè)的混雜因素同處理因素共同對(duì)結(jié)局變量產(chǎn)生影響?？捎^測(cè)的混雜因素產(chǎn)生的偏倚已經(jīng)有較多的手段去處理。而不可觀測(cè)的混雜因素，往往是個(gè)體異質(zhì)性，人們通常對(duì)其分布狀況是沒(méi)有先驗(yàn)信息，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和觀察期間也沒(méi)有辦法對(duì)其進(jìn)行有效的控制。在統(tǒng)計(jì)過(guò)程中直接估計(jì)出來(lái)的難度非常大，因此在處理效應(yīng)的估計(jì)中目前主流的做法是將不可觀測(cè)的混雜在估計(jì)的過(guò)程中去掉。本文采用的處理效應(yīng)方法在假設(shè)個(gè)體異質(zhì)性的離散程度較大的前提下，對(duì)帶有不可觀測(cè)混雜的兩值結(jié)局變量的處理效應(yīng)進(jìn)行估計(jì)具有較好的估計(jì)性質(zhì)，比較簡(jiǎn)便可行。

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