任昕昕，崔冠峰，王愛華，黃 健，宋 歌，王瑞花

（公安部物證鑒定中心，北京市現(xiàn)場物證檢驗工程技術(shù)研究中心，北京 100038）

咪唑啉類藥物是一類含有含氮五元雜環(huán)的化合物，在自然界中存在，也可通過化學(xué)合成制備[1]。咪唑啉及其衍生物作為處方藥和非處方藥可應(yīng)用于一系列病癥。處方咪唑啉類藥物如可樂定、胍法辛等常用作降壓藥，非處方咪唑啉類藥物是一類2-芳甲基咪唑啉化合物，主要用于滴眼液或噴鼻液，使局部血管收縮，以減輕眼部或鼻部充血[2]。市售常見的藥物有四氫唑啉、萘甲唑啉、賽洛唑啉、羥甲唑啉等（結(jié)構(gòu)見圖1）。咪唑啉類藥物的咪唑啉基團可作用于人體內(nèi)的α受體和咪唑啉受體，口服或過量使用時會產(chǎn)生嚴重的鎮(zhèn)靜、昏睡、心動過緩、中樞神經(jīng)抑制等副作用[2]。鑒于以上藥理學(xué)性質(zhì)，且非處方藥物易于獲得、價格便宜，近年來涉及非處方咪唑啉類藥物的誤服、自殺、強奸、搶劫案件時有發(fā)生[3-6]，例如Spiller等報道的在美國發(fā)生的性侵案件，一名成年女性和四名2～8歲女孩在不同時間分別被一男性誘使喝下了一種味道奇怪的飲料后在無意識狀態(tài)下遭受了性侵，后據(jù)犯罪嫌疑人交代飲料中摻雜了四氫唑啉滴眼液[3-4]。非處方咪唑啉類藥物是近年來案件中出現(xiàn)的新藥，起效快，代謝快，易被漏檢。因此，本文對常見非處方咪唑啉類藥物的國內(nèi)外研究現(xiàn)狀做一綜述，以供法醫(yī)毒物分析工作者參考。

圖1 四種常見非處方咪唑啉類藥物的結(jié)構(gòu)式（a.四氫唑啉；b.萘甲唑啉；c.賽洛唑啉；d.羥甲唑啉）Fig.1 Chemical structures of four common OTC imidazolinedrugs (a. tetrahydrozolin; b. naphazoline; c. xylometazoline; d.oxymetazoline)

1 中毒癥狀和體內(nèi)代謝

1.1 中毒癥狀

非處方咪唑啉類藥物是一類腎上腺素受體激動劑，有顯著收縮血管的作用，但口服或使用過量后可能會引起嚴重的鎮(zhèn)靜、昏睡、心動過緩、中樞神經(jīng)抑制、意識喪失。早在1948年Hainsworth等[7]就報道了一個22個月的幼兒誤服3～4 mL萘甲唑啉后，在15 min內(nèi)出現(xiàn)了心動過緩、呼吸不規(guī)則、意識不清等癥狀。Musshoff等[8]報道了一起因過量使用賽洛唑啉而中毒的案例，一個3歲的小男孩因使用了40倍于治療劑量的藥物而迅速導(dǎo)致中樞神經(jīng)抑制，產(chǎn)生心動過緩、昏迷癥狀。之后，Bucaretchi等[9]對72個口服或者使用了外用非處方咪唑啉類藥物的患者進行了統(tǒng)計，57個患者有臨床表現(xiàn)，最通常癥狀是嗜睡、發(fā)汗、臉色蒼白、體溫過低和心動過緩，其中2/3的患者24 h后癥狀消失。除大多數(shù)誤服案例外，Lev等[10]報道了一個41歲的男性企圖自殺，口服了30 mL四氫唑啉滴眼液，在服用1 h后出現(xiàn)腹痛、口干、呼吸急促、頭暈、胸悶等癥狀。Fukushima等[11]報道的另外三起成年男性口服大量萘甲唑啉企圖自殺案例中，除上述癥狀外，還有嚴重的肺水腫。在使用咪唑啉類藥物輔助性侵的案件中，受害者也表示在口服不明液體后出現(xiàn)了頭暈、意識喪失等癥狀[3-4]。

1.2 體內(nèi)代謝

非處方咪唑啉類藥物多是液體且具有良好的親脂性，藥效作用快，代謝也快。Carr等[12]研究了正常使用劑量下四氫唑啉的體內(nèi)代謝。他們選取了十個健康成年人，分別在0、4、8、12 h在其結(jié)膜囊滴兩滴含0.05 %四氫唑啉的眼藥水（商品名Visine），在2、5、9、13、24 h后分別收集被試者的血液和尿液進行檢測。結(jié)果顯示血清中四氫唑啉的最大濃度為0.068～0.380 ng/mL,半衰期為6 h；尿液中四氫唑啉的最大濃度比血清中高很多，為44.0～400.0 ng/mL，尿液中最小濃度為11.0～83.0 ng/mL。

非處方咪唑啉類藥物口服后比鼻腔或眼部給藥吸收更為迅速，系統(tǒng)性癥狀通常在1 h內(nèi)出現(xiàn)，24 h內(nèi)消失。Lowry等[13]報道了三個不到2歲的小孩誤服了不同劑量四氫唑啉后其血漿中的濃度，第一個小孩在服藥7h和12 h后其血漿中四氫唑啉濃度分別為51.4、23.6 ng/mL；第二個小孩服藥2 h后血漿濃度為39.3 ng/mL；第三個小孩服藥3 h后血漿濃度為24.0 ng/mL。尿液中四氫唑啉的濃度同樣比血液中濃度高，第一個小孩口服7 h后尿液濃度為49.5 μ g/mL，第二個小孩口服45 min后尿液濃度為9.2 μ g/mL。Spiller等報道的性侵案件中，被害人在喝下含有四氫唑啉的液體20 h后對其血液和尿液進行檢測，在血液中未檢出四氫唑啉，而在尿液中可檢出，兩起案件中的濃度分別為114、150 ng/mL[3-4]。

2 分析檢測

2.1 體外樣品的檢測

非處方咪唑啉類藥物是已經(jīng)商品化的市售常見藥物，針對體外藥物的分析檢測、質(zhì)量控制方法報道已有很多，包括光譜法[14-18]、電化學(xué)法[19-21]、毛細管電泳法[22-24]、氣相色譜法（GC）[25-26]、高效液相色譜法（HPLC）[27-35]等。例如Hui等[16]報道了應(yīng)用激發(fā)發(fā)射矩陣熒光光譜法檢測眼藥水中萘甲唑啉和維生素B6的方法，可在未知物存在下成功定量檢測萘甲唑啉，方法的檢出限和定量限分別為0.004和0.012 μg/mL。Khalil等[17]報道了使用原子發(fā)射和原子吸收法檢測萘甲唑啉和賽洛唑啉的方法，這種方法需要先將萘甲唑啉或賽洛唑啉與Co形成絡(luò)合物，再對絡(luò)合物進行檢測，其定量線性范圍為1.12～16.8 μ g/mL。Oliveira等[21]報道了方波伏安法同時檢測藥片中萘甲唑啉與鋅的方法，線性范圍為3.0～21.0 μ mol/L, 檢出限為 0.04 μ mol/L。Marchesini等[22]報道了用毛細管電泳檢測滴鼻液中萘甲唑啉的方法，滴鼻液樣品用超純水稀釋25倍后進儀器檢測，方法檢出限和定量限分別為4.7 和15.8 mg/L。吳小林等[36]使用微流控芯片非接觸電導(dǎo)檢測法對滴鼻液中的萘甲唑啉進行了檢測，其線性范圍為20～1.0 ×103μ g/mL, 檢出限為 5.0 μg/ mL。

在眾多的檢測體外非處方咪唑啉類藥物的分析方法中，HPLC法由于選擇性好、靈敏度高，應(yīng)用最為廣泛，國內(nèi)外均有許多文獻報道[27-35]。如稅慶華等[27]建立了 HPLC測定鹽酸四氫唑啉滴眼液含量的方法，該方法采用Diamonsil C18 色譜柱，以甲醇-醋酸鹽緩沖液 (40：60) 為流動相，檢測波長為 235 nm，線性范圍為9.94～497.0 mg/L，檢出限為0.22 ng。梁艷艷等[28]使用C18色譜柱、甲醇-醋酸鹽緩沖溶液流動相和紫外檢測器（檢測波長為280 nm）對鼻用型膠囊中的萘甲唑啉進行了定量檢測，線性范圍為 10～200 mg/L。Milojevic等[29]報道了使用HPLC檢測滴鼻液中賽洛唑啉的方法，使用C8柱，乙腈/水作流動相，方法的檢出限為97 ng/mL。除了檢測單一藥物外，也有應(yīng)用HPLC同時檢測多種咪唑啉類藥物的分析研究。Katarina等[35]報道了使用HPLC同時檢測包括四氫唑啉、賽洛唑啉、萘甲唑啉、羥甲唑啉在內(nèi)的七種2-芳基咪唑啉衍生物的方法，使用乙腈-磷酸三乙胺緩沖液（pH 4.0; 25mM）（體積比為30:70）作為流動相，Zorbax C18色譜柱，紫外檢測器，可以成功實現(xiàn)7種物質(zhì)的分離。

2.2 生物樣品的檢測

與體外樣品的檢測相比，生物樣品中非處方咪唑啉類藥物的檢測方法相關(guān)研究較少。已有報道的方法包括電化學(xué)法、化學(xué)發(fā)光法、氣相色譜法、氣相色譜質(zhì)譜法（GC-MS）、液相色譜質(zhì)譜法（HPLC-MS）等，涉及的檢材包括眼房水、血液、尿液等。

2.2.1 電化學(xué)法

Marianne Nebsen等[37]在聚氯乙烯基質(zhì)中用鄰苯二甲酸二辛酯作為塑化劑，開發(fā)了三種選擇性電極，可用于賽洛唑啉的檢測，線性范圍分別為10?4～ 10?2,10?5～10-2和 10?5～10?2mol/ L，并將其應(yīng)用于兔子眼房水中賽洛唑啉的檢測。

2.2.2 化學(xué)發(fā)光法

Imani-Nabiyyi等[38]報道了應(yīng)用量子點輔助化學(xué)發(fā)光法檢測血液和尿液中萘甲唑啉的方法。魯米諾和KIO4在堿性介質(zhì)中反應(yīng)產(chǎn)生的較弱的化學(xué)發(fā)光可以被半胱氨酸包覆的碲化鎘量子點增強，但在溶液中加入萘甲唑啉后化學(xué)發(fā)光被淬滅，因此可利用此原理對萘甲唑啉進行檢測。方法的線性范圍為0.5 ～ 200 nmol/ L，檢出限為 0.19 nmol/ L。

2.2.3 氣相色譜法

氣相色譜法（GC）檢測咪唑啉類藥物需要進行衍生化。Siou fi等[39]報道了用氣相色譜電子捕獲檢測器檢測血液和尿液中賽洛唑啉的方法。血液或尿液樣品中加入萘甲唑啉作為內(nèi)標，用二氯甲烷:乙醚（1:4）在pH 為10的條件下提取，提取液在吡啶的存在下用七氟丁酸酐衍生化。此方法檢測血液和尿液的線性范圍分別為35.61～1780.4 nmol/L 和 34.19～1794.7 nmol/L，檢出限為35 nmol/L。

2.2.4 氣相色譜質(zhì)譜法

Garg等[40]報道了使用GC-MS檢測血液和尿液中四氫唑啉的方法。樣品用液液萃取進行前處理，以亞甲基氯-環(huán)己烷-異丙醇（9:9:2）作為萃取溶劑。此方法對于血液和尿液檢測的線性范圍為10～20 μ g/mL，線性范圍較窄，且靈敏度較低。之后，Lowery等[13]將上述方法應(yīng)用于較為干凈的血清樣品的檢測，可獲得稍高的檢測靈敏度和較寬的線性范圍（10～25 μg/mL）。

Strano-Rossi等[41]報道了用固相微萃取GC-MS篩查一系列興奮劑和麻醉劑的方法，該法可以對尿液中的咪唑啉類藥物如萘甲唑啉進行檢測。

2.2.5 液相色譜質(zhì)譜法

與其他方法相比，LC-MS法具有前處理簡便，不需要衍生化，靈敏度高，準確性好的優(yōu)點。Hayes等[42]應(yīng)用液相色譜四級桿質(zhì)譜對鼠全血中羥甲唑啉的含量進行了檢測。樣品用液液萃取進行前處理，氘代羥甲唑啉為內(nèi)標物，碳酸鈉為緩沖液，用無水乙醚提取，取有機相揮干后用乙腈-醋酸銨（50:50）溶解進LC-MS分析。選用C18色譜柱，乙腈-醋酸銨溶液為流動相，質(zhì)譜采用選擇離子掃描法進行分析，線性范圍為0.67～167 ng/g, 定量限為1.0 ng/g。

Saito等[43]報道了應(yīng)用液相色譜四級桿質(zhì)譜檢測血清中萘甲唑啉的方法。血清樣品經(jīng)整體硅膠柱旋轉(zhuǎn)萃取后進LC-MS進行檢測。色譜柱為C18反相柱，采用選擇離子掃描模式對母離子進行檢測，線性范圍為25～500 ng/mL，檢出限和定量限分別為10和25 ng/mL，方法回收率大于70 %。此外，作者還對萘甲唑啉在血清中的穩(wěn)定性進行了研究，結(jié)果表明在室溫下保存24 h和4 ℃下保存1周、-30 ℃下保存1個月、冷凍-解凍3個循環(huán)后進行檢測均保持穩(wěn)定。

Carr等[12]報道了液液提取、HPLC-MS檢測血液和尿液中四氫唑啉的方法。在樣品中添加D4-四氫唑啉作為內(nèi)標物，調(diào)節(jié)pH值為10.4，用含有30%乙酸乙酯的氯丁烷溶液作為萃取溶劑，將樣品離心后取上清液進LC-MS分析，該方法定量檢出限為

0.050 ng/ml。之后，Carr等應(yīng)用上述LC-MS的方法研究了治療劑量給藥后人體血清和尿液中四氫唑啉的濃度，發(fā)現(xiàn)成年人在滴2滴四氫唑啉眼藥水后，血清中的藥物濃度為0.068 ～ 0.380 ng/mL，在尿液中為13 ～ 210 ng/mL。

3 總結(jié)與展望

國內(nèi)外關(guān)于非處方咪唑啉類藥物在不同給藥方式下，尤其是口服后，在生物體內(nèi)的代謝規(guī)律研究還不全面，且已有研究多針對四氫唑啉，這是由于四氫唑啉在美國使用最為普遍，而針對我國使用較多的賽洛唑啉和萘甲唑啉等相關(guān)研究還很少，因此需繼續(xù)深入研究多種非處方咪唑啉類藥物體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄規(guī)律，為相關(guān)案事件的司法鑒定提供更加全面的科學(xué)依據(jù)。

使用非處方咪唑啉類藥物進行強奸、搶劫、詐騙的案件多為單次用藥，用藥劑量小，代謝速度快，藥物的體內(nèi)含量低，這就要求在辦理此類案件時需及時采樣，一般需在24h內(nèi)進行。另外，此類案件經(jīng)常發(fā)生受害人清醒后報案時間已較晚，導(dǎo)致常規(guī)液體樣品（如血液和尿液）中目標物已無法檢出，但目前對其他生物樣品如毛發(fā)中咪唑啉類藥物的檢驗尚無文獻報道，因此需進一步研究單次用藥后咪唑啉類藥物在毛發(fā)中的穩(wěn)定性及代謝情況，為相關(guān)案件的定性提供依據(jù)。

在現(xiàn)有文獻報道的檢測生物樣品中非處方咪唑啉類藥物的方法中，電化學(xué)法和化學(xué)發(fā)光法可適用于單一咪唑啉類藥物的分析，但若多種咪唑啉類藥物同時存在時選擇性較差；GC-MS和LC-MS能對多種藥物同時進行準確定性定量，并具有較高的檢測靈敏度，尤其是LC-MS，方法前處理簡便、靈敏度高，是實際案件中檢測生物檢材的首選方法。不過現(xiàn)有國內(nèi)外報道的方法大多針對單一咪唑啉類藥物，因此開發(fā)快速高效的同時檢測生物樣品中多種非處方咪唑啉類藥物的分析方法，并將其納入藥物影響下犯罪案件的整體分析篩查體系，將是今后研究的一個重要方向。

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