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曲美他嗪作為優(yōu)化心肌能量代謝的抗心肌缺血藥物，在治療冠心病心絞痛及改善運動耐量方面已經(jīng)被證實。但曲美他嗪對不同糖代謝人群在改善運動耐量方面是否存在差異，尚少研究直接證實。本研究擬對不同糖代謝狀態(tài)的冠心病病人進行研究，從而獲得曲美他嗪治療冠心病伴不同糖代謝的證據(jù)，以期指導(dǎo)臨床治療。

1 資料與方法

1.1 研究對象 入選2014年10月—2016年6月在福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院行冠脈造影確診為冠心病的穩(wěn)定型心絞痛病人。冠心病診斷依據(jù)：冠狀動脈造影顯示左主干、左回旋支、左前降支、右冠或主要分支血管直徑狹窄≥50%。穩(wěn)定型心絞痛診斷依據(jù)：心絞痛發(fā)生由勞力負荷增加或情緒激動誘發(fā)，持續(xù)時間相對固定，經(jīng)休息或舌下含服硝酸甘油可在10 min內(nèi)緩解，病情穩(wěn)定在 3月以上者。合并嚴(yán)重瓣膜疾病或心肌病、失代償性心力衰竭、肝腎功能不全、左主干病變、既往行冠脈PCI、腫瘤、妊娠或哺乳期婦女均除外。

1.2 分組 根據(jù)75 g口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)結(jié)果分為糖代謝正常組(n=35)、 糖代謝異常組(包括空腹血糖調(diào)節(jié)受損、糖耐量減低及糖尿病) (n=56)。糖代謝異常的診斷參照1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。采用前瞻性隨機對照研究，所有病人隨機分為常規(guī)組和曲美他嗪組，常規(guī)藥物治療組方案參考2012年美國心臟學(xué)會基金會、心臟協(xié)會等制定的穩(wěn)定性冠心病診治指南[1]。 阿司匹林100 mg每日1次，美托洛爾緩釋片23.75 mg～47.5 mg每日1次，阿托伐他汀20 mg。合并高血壓病者根據(jù)臨床情況選用ACEI，ARB或利尿劑。曲美他嗪組在以上常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用曲美他嗪(每片20 mg，法國施維雅公司生產(chǎn))每次20 mg，3 次/天。連續(xù)治療3個月。 本研究經(jīng)福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院倫理委員會通過，符合倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并已取得受試者知情同意。

1.3 平板運動心電圖負荷試驗 在治療前及治療后3月分別行平板運動心電圖負荷試驗，采用Bruce方案，運動前后均行12導(dǎo)聯(lián)心電圖。運動實驗的終點為達到次極量心率或者是J點后0.08 s水平型或下斜型壓低≥1 mm。觀察指標(biāo)：①代謝當(dāng)量；②總運動時間；③ST段開始下移1 mm時間。

2 結(jié) 果

2.1 各組臨床資料比較 93例病人，1例因個人原因退出試驗，1例失訪，剩余完整病例共91例，其中男63例(69.2%)，女28例(30.8%)。兩組病人在年齡、血肌酐水平以及性別、高血壓病、高脂血癥、吸煙史等分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。糖代謝異常組冠脈多支病變(含雙支、三支病變)比例為51.8%，較糖代謝正常組多支病變比例(28.6%)高(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組病人臨床資料比較

2.2 平板運動試驗結(jié)果 兩組代謝當(dāng)量、 運動后ST段開始下降1 mm時間、總運動時間、運動誘發(fā)心絞痛均較治療前明顯改善(P<0.05)。糖代謝正常病人，曲美他嗪組和常規(guī)組治療3個月后代謝當(dāng)量、運動后ST段開始下降1 mm時間、總運動時間分別為(8.69±1.18)METs vs (7.42±1.08)METs，(364.25±52.74)s vs (313.69±49.01)s，(470.19±66.57)s vs (420.52±63.47)s，(P<0.05)；糖代謝異常病人，曲美他嗪組和常規(guī)組治療3月后代謝當(dāng)量、運動后ST段開始下降1 mm時間、總運動時間分別為(7.43±1.14)METs vs (6.75±1.03)METs，(319.60±44.41)s vs (282.04±40.47)s、(426.23±51.74)s vs (386.52±59.01)s，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2、表3。

表2 糖代謝正常組治療前后平板運動試驗結(jié)果(±s)

表3 糖代謝異常組治療前后平板運動試驗結(jié)果(±s)

2.3 曲美他嗪組糖代謝正常和糖代謝異常病人治療3月前后運動試驗差值比較 糖代謝正常病人曲美他嗪組治療3月后，治療前后代謝當(dāng)量差值、運動后ST段開始下降1mm時間差值、總運動時間差值分別(2.6±1.02)METs，(108.56±29.47)s，(112.26±35.34)s，糖代謝異常病人曲美他嗪組治療前后代謝當(dāng)量差值、運動后ST段開始下降1 mm時間差值、總運動時間差值分別(1.73±0.76)METs、(74.07±21.61)s、(89.41±23.66)s，兩組比較存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

曲美他嗪作用機制主要是抑制線粒體內(nèi)長鏈3- 酮酰輔酶A硫解酶，使能量代謝從脂肪酸氧化轉(zhuǎn)移到葡萄糖氧化，利用有限的氧產(chǎn)生更多的ATP，提高氧利用率，保證心肌的供能。國內(nèi)外一系列臨床研究均證實了曲美他嗪在改善冠心病心絞痛病人運動耐量方面的作用[2- 3]，本研究顯示在糖代謝正常和糖代謝異常人群中，曲美他嗪均可提高穩(wěn)定型心絞痛病人的運動耐量水平。

對于冠心病合并糖尿病情況，Zhang等[4]在糖尿病大鼠模型中證實曲美他嗪可通過激活PI3K/AKT及AMPK通路促進葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(GLUT4)的表達，從而改善葡萄糖耐量；同時可以抑制高糖環(huán)境下心肌細胞凋亡及心肌纖維化，改善心室重構(gòu)。但是，ZHAO等[5]臨床研究卻顯示在糖尿病亞組中，曲美他嗪未能明顯提高冠心病病人總運動時間、ST段開始下移1 mm時間。本研究進一步比較曲美他嗪在不同糖代謝病人的差異，糖代謝異常病人曲美他嗪治療前后運動耐量差值(代謝當(dāng)量差值、運動后ST段開始下降1 mm時間差值、總運動時間差值)明顯低于糖代謝正常病人，提示糖代謝異?？赡軙p弱曲美他嗪改善運動耐量的效果。在胰島素抵抗存在的情況下，心肌細胞利用葡萄糖障礙以及高血糖對心肌的損害作用，脂肪酸代謝作為代償性的途徑更多地被分解參與能量代謝，產(chǎn)生超氧自由基及炎癥因子等多余的代謝廢物，使得心肌耗氧量明顯增加。因此，糖代謝異常病人在機體已經(jīng)存在葡萄糖代謝障礙的情況下，曲美他嗪可能無更大余地加強心肌細胞葡萄糖的氧化，導(dǎo)致其改善運動耐量程度劣于糖耐量正常病人。當(dāng)然，在不同的糖代謝人群，曲美他嗪帶來的臨床獲益存在差異還有一個不可忽視的臨床狀況，正如本研究基線資料中提到的糖代謝異常組冠脈多支病變(含雙支、三支病變)比例明顯高于糖代謝正常組，糖耐量異常病人本身冠脈病變較重，冠脈血流儲備能力弱于糖耐量正常病人，導(dǎo)致其對曲美他嗪的反應(yīng)產(chǎn)生部分影響。

在冠心病常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上，曲美他嗪可以提高穩(wěn)定型心絞痛伴不同糖代謝病人的運動耐量，曲美他嗪對糖代謝正常病人運動耐量的改善程度優(yōu)于糖代謝異常病人。但本研究僅為單中心前瞻性隊列觀察，而且由于倫理的問題需合并使用β受體阻滯劑等藥物，使結(jié)果存在一定偏倚，需更大樣本量的多中心雙盲隨機研究進一步證實。

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