陳漢想，李婧，李琦，周威，彭超華（.武漢輕工大學(xué)醫(yī)護(hù)學(xué)院，湖北武漢430023；2.武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院心內(nèi)科，湖北武漢430064）

冠心病是動(dòng)脈硬化導(dǎo)致器官病變最常見的類型之一，而內(nèi)皮功能失調(diào)是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的始動(dòng)機(jī)制。內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能失調(diào)普遍存在于冠心病患者中[1]，血管內(nèi)皮功能紊亂是冠心病發(fā)病的基礎(chǔ)及核心，與心血管事件的發(fā)生息息相關(guān)，血管內(nèi)皮相關(guān)性舒張因子減少在冠心病心肌缺血發(fā)病機(jī)制中起著一定作用[2]。本研究旨在應(yīng)用左卡尼汀對(duì)冠心病患者進(jìn)行干預(yù)治療，觀察其對(duì)一氧化氮（NO）、血漿降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）水平及心臟不良事件發(fā)生率和再入院率的影響，探討左卡尼汀對(duì)冠心病患者血管內(nèi)皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院2014年4月至2016年12月符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的60例冠心病患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組30例。入選標(biāo)準(zhǔn)：心肌梗死患者；冠狀動(dòng)脈造影顯示冠狀動(dòng)脈狹窄大于或等于70%，并有心肌缺血表現(xiàn)[STT改變和（或）心絞痛]，患者和家屬拒絕行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：冠狀動(dòng)脈造影示冠狀動(dòng)脈狹窄小于70%，嚴(yán)重肝腎功能不全，各種急、慢性感染，出血或出血傾向，創(chuàng)傷，腫瘤，近3個(gè)月內(nèi)有腦卒中史，自身免疫性疾病，惡性腫瘤等。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均予以常規(guī)治療：口服阿司匹林片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司）100 mg，每天1次；氯吡格雷片（賽諾菲安萬(wàn)特制藥有限公司）75 mg，每天1次；阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司）20 mg，每晚口服；按病情需要口服美托洛爾緩釋片（阿斯利康制藥有限公司）23.75～47.5 mg，每天1次；單硝酸酯類藥物（魯南貝特制藥有限公司）40 mg，每天2次。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上同時(shí)加用左卡尼?。梢婺?，意大利Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.）2.0 g加0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，每天1次，連續(xù)7 d。

1.2.2 檢測(cè)指標(biāo) 分別于常規(guī)治療當(dāng)天及治療后24 h、7 d采集兩組患者空腹靜脈血6 mL，置于肝素抗凝管混勻后以3 000 r/min離心10 min，取上清液，置于-80℃冰箱中保存待檢。NO測(cè)定采用南京建成生物工程研究所試劑盒，CGRP測(cè)定采用放射免疫法測(cè)定，試劑盒購(gòu)于武漢博士德生物工程有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書操作。檢測(cè)兩組患者治療前，治療后24 h、7 d的一氧化氮（NO）和血漿降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）水平，以及隨訪兩組患者3個(gè)月內(nèi)心臟不良事件，包括心律失常、心力衰竭[美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）分級(jí)3～4級(jí)]、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、病死率和再入院率。心律失常指每月1次常規(guī)心電圖隨訪及患者出現(xiàn)心慌癥狀時(shí)心電圖檢查發(fā)現(xiàn)新發(fā)的頻發(fā)室性早搏、短陣室速、室撲、室顫、頻發(fā)房性期前收縮、室上性心動(dòng)過(guò)速、房室傳導(dǎo)阻滯等或原有心律失常加重者。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以x±s表示，兩組樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組患者基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 兩組患者治療前后NO和CGRP水平比較 兩組患者治療前NO和CGRP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后 24 h、7 d的 NO 和 CGRP水平均較治療前有不同程度升高，且治療組較對(duì)照組升高更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1 兩組患者基線資料比較

表2 兩組患者治療前后NO和CGRP水平比較（±s）

表2 兩組患者治療前后NO和CGRP水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05，與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，bP＜0.05

組別對(duì)照組n 30治療組30時(shí)間治療前治療后24 h治療后7 d治療前治療后24 h治療后7 d NO（μmol/L）25.78±14.45 53.35±9.27a 58.39±3.87a 26.01±13.87 68.54±10.37ab 75.37±4.25ab CGRP（ng/L）26.87±1.89 46.20±7.50a 54.65±9.53a 28.02±1.98 60.25±8.27ab 89.23±10.39ab

2.3 兩組患者心臟不良事件發(fā)生情況比較 治療組患者心律失常、心力衰竭（NYHA 3～4級(jí)）和再入院比例均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者再發(fā)急性冠狀動(dòng)脈綜合征比例及病死率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 3。

表3 兩組患者心臟不良事件發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討 論

有研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生過(guò)程中的始動(dòng)環(huán)節(jié)，并且在引起血管壁結(jié)構(gòu)改變之前起關(guān)鍵作用[1-2]。而NO在內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂中起著重要的調(diào)節(jié)作用。NO是內(nèi)皮細(xì)胞釋放的最重要的血管舒張因子[3]，對(duì)血管具有強(qiáng)大的舒張功能，可抑制血小板聚集、激活及血管平滑肌細(xì)胞增殖，抑制中性粒細(xì)胞與單核細(xì)胞等炎性細(xì)胞對(duì)血管壁的吸附、浸潤(rùn)，起到抗血栓形成的作用。冠心病發(fā)作時(shí)，內(nèi)皮缺血缺氧，NO產(chǎn)生減少，大量白細(xì)胞黏附聚集于內(nèi)皮細(xì)胞表面，然后浸潤(rùn)至組織，釋放出更多的氧自由基，加重組織損傷[4]。NO失活是動(dòng)脈粥樣硬化患者心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

CGRP是一種由37個(gè)氨基酸組成的生物活性多肽，主要分布在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，也廣泛分布于心臟和心血管系統(tǒng)的感覺神經(jīng)纖維中，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的內(nèi)源性血管舒張肽[5]，可激活腺苷酸環(huán)化酶，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)磷酸腺苷（AMP）升高，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、靜脈和外周血管，正向促進(jìn)體內(nèi)和體外心肌細(xì)胞的收縮和傳導(dǎo)，抑制血管平滑肌細(xì)胞增生和脂質(zhì)過(guò)氧化，促進(jìn)血管內(nèi)皮增生，加速血管內(nèi)皮化，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞[6-8]。有實(shí)驗(yàn)證明，對(duì)心血管有作用的藥物可以影響CGRP水平的表達(dá)[9]。

左卡尼汀即肉毒堿，是廣泛存在于機(jī)體內(nèi)的一種氨基酸的衍生物，是哺乳動(dòng)物能量代謝需要的體內(nèi)天然物質(zhì)，是長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A（CoA）進(jìn)入線粒體氧化的重要輔酶，可協(xié)助長(zhǎng)鏈脂肪酸通過(guò)線粒體內(nèi)膜進(jìn)入線粒體進(jìn)行β氧化，從而避免大量脂酰CoA堆積造成細(xì)胞自身凋亡。當(dāng)心肌細(xì)胞缺氧、缺血發(fā)生時(shí)，機(jī)體產(chǎn)生左卡尼汀不足，機(jī)體細(xì)胞以無(wú)氧酵解為主，長(zhǎng)鏈脂肪酸在細(xì)胞內(nèi)堆積，導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝障礙。外源性左卡尼汀可促使堆積的長(zhǎng)鏈脂酰CoA進(jìn)入線粒體內(nèi)，使脂肪酸的β氧化得以順利進(jìn)行，避免進(jìn)一步損傷機(jī)體細(xì)胞[10-13]。有研究者發(fā)現(xiàn)，左卡尼汀在心血管疾病中是一種有效的抗氧化劑，具有抗氧化和保護(hù)內(nèi)皮功能的作用[14-16]。

在本研究中，入選對(duì)象均為冠狀動(dòng)脈造影顯示冠狀動(dòng)脈狹窄大于或等于70%并有心肌缺血表現(xiàn)者，兩組患者在常規(guī)治療前NO和CGRP水平均不高，說(shuō)明冠狀動(dòng)脈狹窄時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的血管舒張因子減少，內(nèi)源性血管舒張肽減少。沈盛輝等[17]研究表明，冠心病患者 CGRP、P物質(zhì)（SP）、心率變異（HRV）有關(guān)參數(shù)的降低與冠狀動(dòng)脈狹窄程度有密切關(guān)系，CGRP、SP與HRV聯(lián)合檢測(cè)可作為評(píng)估冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變程度及危險(xiǎn)性的指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，兩組患者治療后NO和CGRP水平均有不同程度升高，說(shuō)明應(yīng)用抗血小板、降脂、控制心率減少心肌耗氧、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈等常規(guī)治療后，心肌缺血和內(nèi)皮缺血缺氧有所改善，內(nèi)源性血管舒張因子增加。而應(yīng)用外源性左卡尼汀的治療組患者NO、CGRP水平升高和心臟不良事件減少更為明顯，說(shuō)明外源性左卡尼汀能夠促進(jìn)血管舒張因子釋放增加，也從側(cè)面反映出左卡尼汀能夠保護(hù)血管內(nèi)皮功能，顯著減少心血管事件發(fā)生。左卡尼汀可顯著升高NO和CGRP水平，這可能與應(yīng)用左卡尼汀后改善了血管內(nèi)皮細(xì)胞、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)的感覺神經(jīng)纖維細(xì)胞的能量代謝，促使NO和CGRP釋放增加有關(guān)。

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