陳碧琦

摘 要：巨噬細胞在動脈粥樣硬化的發(fā)展中起著重要作用。巨噬細胞自噬作用可以影響動脈粥樣斑塊的形成與穩(wěn)定；巨噬細胞表型具有可塑性，可以向M1型和M2型分化，兩種不同類型的巨噬細胞對動脈粥樣硬化的發(fā)展有著不同的影響。本文重點就巨噬細胞的自噬和極化對動脈粥樣硬化發(fā)病機制的影響，為防御、治療動脈粥樣硬化提供新的研究方向。

關鍵詞：動脈粥樣硬化；自噬；極化；表型可塑性

中圖分類號：R543.5 文獻標識碼：A 文章編號：1671-2064（2018）24-0189-01

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是多種心、腦血管疾病的主要原因。對于動脈粥樣硬化的發(fā)病機制的研究，一直是近年的研究熱點。巨噬細胞通過自噬作用，可以調節(jié)巨噬細胞的數(shù)量和質量，從而影響動脈粥樣斑塊的形成發(fā)展與穩(wěn)定性。不穩(wěn)定性斑塊的危險系數(shù)遠遠高于穩(wěn)定性斑塊。巨噬細胞具有表型可塑性，在巨噬細胞活化過程中，不同微環(huán)境，不同的刺激因子，可以誘導巨噬細胞分化成M1型和M2型兩種不同的亞型。M1型巨噬細胞和M2型巨噬細胞在動脈粥樣硬化的發(fā)展中起著不同的作用。本文針對巨噬細胞自噬以及巨噬細胞極化在AS發(fā)病中的作用進行綜述。

1 巨噬細胞自噬和AS

巨噬細胞在動脈粥樣硬化的發(fā)展過程中起著重要的作用，巨噬細胞可以分泌基質金屬蛋白酶，從而降解細胞外基質，導致已形成的斑塊纖維帽變薄易發(fā)生破裂。同時巨噬細胞在斑塊形成和進展的過程中還可釋放大量的炎癥因子，增加斑塊的不穩(wěn)定性。而巨噬細胞的自噬作用則可以通過對巨噬細胞數(shù)目和質量的調節(jié)，從而調控動脈斑塊的形成和穩(wěn)定性。巨噬細胞的自噬不僅可以減少巨噬細胞的數(shù)目，還可以降低局部炎癥水平，發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用。PI3K/Akt/mTOR通路通常被可以抑制細胞自噬促進動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展有關，因此對于該通路的研究是研究細胞自噬和動脈粥樣硬化斑塊形成關系的重要一環(huán)。

王和峰[1]等人通過抑制小鼠巨噬細胞內PI3K/Akt/mTOR通路發(fā)現(xiàn)，相比于對照組，實驗組巨噬細胞中的自噬體明顯增多，分子學的檢測也發(fā)現(xiàn)廣泛用于自噬體的分子標記的微管相關蛋白LC3-II和自噬基因Beclin 1的表達水平均明顯上升。Beclin 1在自噬溶酶體降解的途徑中起到抑制作用，LC3-II和Beclin 1表達水平明顯增多意味著巨噬細胞中自噬體數(shù)目增多，即對該通路的抑制導致了巨噬細胞自噬水平的升高。自噬還降低炎癥反應的水平。實驗中確實觀察到和炎癥反應相關分子IL-10水平的明顯降低和IFN-γ水平明顯增高。裴浩天[2]等人通過慢病毒轉染調整巨噬細胞內miR-155的含量來研究miR-155對上述信號通路的影響。觀察到miR-155下調組的LC3-II表達水平明顯升高（P<0.05），而上述信號通路中相關蛋白的表達水平明顯降低（P<0.05）。該研究證明通過下調miR-155可以選擇性抑制PI3K/Akt /mTOR通路，達到促進巨噬細胞自噬、抗AS的效果。除了miR-155之外，還有研究者對其他miRNA分子和細胞自噬關系進行了研究。鄭華峰[3]等人將miR-130a導入人單核巨噬細胞中發(fā)現(xiàn)，相比于對照組，轉染miR-130a的巨噬細胞脂質含量明顯增高（p<0.05），進一步的研究發(fā)現(xiàn)miR-130a在細胞核內作用于ABCA1基因，抑制其mRNA對蛋白的翻譯過程，從而表現(xiàn)為ABCA1蛋白表達水平減少。實驗中也確實觀察到實驗組ABCA1蛋白的水平明顯低于對照組（P<0.05）。ABA1C被認為可以促進巨噬細胞內的脂質從細胞內流出進入循環(huán)系統(tǒng)，進而在肝臟內代謝，減少局部炎癥反應。除了上述信號通路以外也有研究者對其他影響巨噬細胞自噬水平的因素進行了影響。任新宇[4]等人利用氧化低密度脂蛋白處理巨噬細胞后發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞存活率明顯下降，且LC3-II的水平也隨之升高，這表明氧化低密度脂蛋白可促進巨噬細胞自噬，在給予巨噬細胞氧化低密度脂蛋白和脂聯(lián)素共處理的實驗組中發(fā)現(xiàn)，LC3-II的表達水平明顯相比于對照組明顯較低。電鏡下也確實觀察到了給予實驗組巨噬細胞內自噬小體的形成明顯少于對照組（P<0.05）。該研究證實了脂聯(lián)素可以降低巨噬細胞的自噬水平，從而抑制動脈粥樣硬化的發(fā)展。該研究和之前的兩個研究并不沖突，一定程度的巨噬細胞自噬可以降低炎癥反應，使易損的斑塊趨于穩(wěn)定，從而達到抗動脈粥樣硬化的作用，也就是選擇性抑制PI3K/Akt/mTOR通路所能達到的作用；而過度自噬將會使細胞非凋亡形式的死亡，所以脂聯(lián)素的作用是抑制細胞過度自噬來調節(jié)炎癥反應，從而抗動脈粥樣硬化。

2 巨噬細胞極化和表型可塑性與AS

巨噬細胞在活化過程中根據(jù)局部環(huán)境和刺激因子的不同可以分別向M1型和M2兩種類型分化。兩種類型的巨噬細胞在動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的不同階段占據(jù)著優(yōu)勢，并且發(fā)揮著不同的作用。M1型巨噬細胞主要通過分泌TNF-α和IL-6等發(fā)揮促炎癥反應的作用，在斑塊破裂期占據(jù)優(yōu)勢，促進局部炎癥的進展導致斑塊破裂加劇。M2型通過分泌IL-10等抑炎癥因子在斑塊形成的早期抑制局部炎癥水平，發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用。因此對巨噬細胞極化影響因素的研究，對于幫助早期干預斑塊的破裂具有重要意義。

龔敏[5]等人的研究也證實了巨噬細胞在動脈粥樣硬化斑塊發(fā)展過程中其表型具有一定的可塑性，并且會隨著斑塊的進展而發(fā)生改變。研究者們通過對實驗小鼠喂食高脂食物發(fā)現(xiàn)，隨著動脈粥樣硬化的發(fā)展，M1型細胞和CD4+T細胞數(shù)目明顯增多，CD4+T細胞和CD8+T細胞的比例失調，M1和M2細胞的比例也失調。這種細胞極化比例的失衡在動脈硬化斑塊的行程中起著重要作用。炎癥因子對于巨噬細胞的分化作用至關重要，因此抑制炎癥因子對其刺激作用便成為了研究的熱點。劉雪琴[6]通過研究鉀通道阻斷劑對于巨噬細胞極化的影響后發(fā)現(xiàn)，對于兩組洗滌后的巨噬細胞一組單用IFN-γ處理，一組在IFN-γ的基礎上合用鉀通道抑制劑E314處理，流式細胞學檢測發(fā)現(xiàn)單用IFN-γ處理的巨噬細胞其M1型巨噬細胞的特有表達iNOS為高水平狀態(tài)，并且培養(yǎng)液中IL-12促炎因子的表達水平明顯較高，這表明單用IFN-γ處理的巨噬細胞成功的向M1型細胞分化，而合用IFN-γ和E314的巨噬細胞其以CD206抗體表達為多，并且培養(yǎng)液中可檢測到較高水平的抗炎因子IL-10，這證明了E314可以抑制IFN-γ促進巨噬細胞向M1型分化的情況，從而為臨床上逆轉巨噬細胞的極化提供了理論基礎。

3 結語

巨噬細胞在動脈粥樣硬化中的作用隨著研究的深入不斷的明晰，一定程度的巨噬細胞自噬可以抑制炎癥反應，穩(wěn)定動脈粥樣斑塊。以MiR-155和miR-130a等為代表的小分子物質可以通過多種途徑調節(jié)巨噬細胞的自噬，這為醫(yī)學上治療動脈粥樣硬化提供了新的思路。巨噬細胞的極化也影響著動脈粥樣硬化發(fā)展，M1型和M2型在動脈粥樣硬化進展中的不同作用值得我們更多的關注，目前實驗室可以通過靶向調節(jié)抑制巨噬細胞向M1型分化，促進細胞向M2型分化，一定程度上提高巨噬細胞自噬水平，達到治療AS的效果。

參考文獻

[1]王和峰，翟純剛，龐文會，等.PI3K/Akt/mTOR信號通路在巨噬細胞自噬及動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定中的作用[J].中國病理生理雜志，2013，（3）：390-397.

[2]裴浩天，楊紹楠，馬愛軍，等.miR-155介導PI3K/Akt/mTOR自噬通路對ApoE～（-/-）小鼠頸動脈粥樣硬化斑塊的影響[J].青島大學醫(yī)學院學報，2018，（3）：253-256+262.

[3]鄭華峰，陶晶，張斌，等.微小RNA-130a調控人巨噬細胞三磷酸腺苷結合盒轉運體A1在動脈粥樣硬化的作用[J].中華老年心腦血管病雜志，2016，（2）：185-188.

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[5]龔敏，卓小禎，馬愛群.小鼠動脈粥樣硬化發(fā)展不同階段巨噬細胞表型變化研究[J].陜西醫(yī)學雜志，2016，（5）：515-516.

[6]劉雪琴，王彥富，張慧玲，等.動脈粥樣硬化中鉀通道Kv1.3阻斷劑對巨噬細胞極化的影響[J].臨床心血管病雜志，2016，（9）：901-904.