曾 玲綜述,滿榮勇審校(南華大學(xué)附屬懷化醫(yī)院,湖南懷化418000)
急性腦梗死(ACI)是指由于各種因素導(dǎo)致的腦部血液供應(yīng)障礙,腦組織缺血缺氧壞死,以致相應(yīng)神經(jīng)功能缺損的一種疾病。截至2010年,我國(guó)腦梗死的年齡標(biāo)化發(fā)病率超過336/10萬(wàn),位列全球第一,其因高發(fā)病率、高致殘率、高病死率已成為重大的公共衛(wèi)生問題[1]。目前,從相關(guān)病理環(huán)節(jié)干預(yù)ACI的病程日漸得到重視,如神經(jīng)保護(hù)劑丁苯酞(NBP)治療ACI?;|(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)是一種鋅依賴的蛋白水解酶,腦梗死急性期MMP-9的表達(dá)明顯增加并參與了血腦屏障破壞、血管源性水腫、缺血再灌注損傷及出血性轉(zhuǎn)化等病理過程。其血清水平與腦梗死面積、神經(jīng)功能缺損程度及溶栓后出血轉(zhuǎn)化等密切相關(guān),可作為ACI的標(biāo)志物[2]。本研究就NBP注射液治療ACI的研究進(jìn)展及對(duì)血清MMP-9水平的影響進(jìn)行綜述。
1.1 腦梗死治療現(xiàn)狀 ACI是由于腦部供血血管突然因血流受阻,造成腦組織急性缺血性損傷,引起神經(jīng)功能缺失。當(dāng)動(dòng)脈阻塞后,大腦中細(xì)胞死亡速度與局部血流量減少的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。腦和血管的成像顯示,側(cè)支血流可以在主要腦動(dòng)脈閉塞后數(shù)小時(shí)內(nèi)維持腦組織代謝[3],通過維持側(cè)支血流,及時(shí)挽救半暗帶的腦細(xì)胞是治療腦梗死的公認(rèn)機(jī)制。傳統(tǒng)藥物治療主要是通過降低血小板的聚集性,促進(jìn)腦部血液的循環(huán),尤其是超早期溶栓治療,但由于“溶栓時(shí)間窗”及患者自身?xiàng)l件的限制,目前,我國(guó)僅1.6%的ACI患者能夠得到“時(shí)間窗”內(nèi)的溶栓治療[4]。因此,通過藥物改善局部腦循環(huán),減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡,減少局部腦組織缺血缺氧及繼發(fā)細(xì)胞毒性反應(yīng)導(dǎo)致的細(xì)胞死亡成為治療關(guān)鍵因素。
1.2 NBP治療ACI的背景 NBP是中國(guó)第3種、神經(jīng)系統(tǒng)第1種化學(xué)Ⅰ類新藥,最早由芹菜籽中分離提取,后經(jīng)人工化學(xué)合成。其在2005年成為《中國(guó)腦血管病防治指南》推薦用藥,2014中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南推薦在臨床工作中可個(gè)體化應(yīng)用NBP。基于NBP神經(jīng)及血管保護(hù)機(jī)制的廣泛研究[5],證實(shí)NBP可通過多種機(jī)制減輕腦梗死的損傷,包括改善微循環(huán)、抗血小板聚集、抗炎、抗氧化、抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡等,其已成為腦梗死急性期治療安全、有效的藥物。朱以誠(chéng)等[6]的試驗(yàn)結(jié)果顯示,NBP治療組患者的神經(jīng)功能缺損及生活能力評(píng)分均較對(duì)照組明顯提高。在Ⅳ期臨床試驗(yàn)中,NBP用于治療缺血性腦卒中的總有效率達(dá)73.2%,且安全性高[7]。
1.3 NBP治療ACI的作用機(jī)制 NBP主要藥物活性成分為人工合成的消旋體dl-3-正丁基苯酞,可直接通過人體血腦屏障發(fā)揮效應(yīng)。試驗(yàn)證明,NBP可阻斷腦缺血損傷的多個(gè)病理環(huán)節(jié),通過多靶點(diǎn)起作用[8-9]。例如,減輕腦水腫,縮小梗死面積,重建腦缺血區(qū)微循環(huán),保護(hù)線粒體,抑制血栓和炎性反應(yīng)的形成及抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡等。NBP通過影響花生四烯酸(AA)代謝,抑制AA及其代謝產(chǎn)物介導(dǎo)的多種病理過程,從而解除微血管痙攣;NBP通過降低細(xì)胞內(nèi)鈣水平、保持線粒體Na+-K+-ATP酶及復(fù)合酶Ⅳ的活性,避免繼發(fā)神經(jīng)元壞死[10];NBP促進(jìn)腦梗死后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá),促進(jìn)新生血管形成[11];NBP通過提高腦血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮和前列腺環(huán)素Ⅱ水平,促進(jìn)軟腦膜血管擴(kuò)張,增加腦血流,抑制自由基生成并提高抗氧化酶活性,從而改善缺血區(qū)腦灌注[12];NBP可降低血清MMP-9的水平,進(jìn)而減輕腦水腫及血腦屏障的損傷[13]。
1.4 NBP的臨床應(yīng)用及效果評(píng)價(jià) NBP目前已廣泛應(yīng)用于臨床,臨床試驗(yàn)證實(shí),其對(duì)腦梗死療效明顯。劉培堯等[14]對(duì)國(guó)內(nèi)NBP注射液治療ACI的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),結(jié)果顯示,在ACI的常規(guī)治療方案中加用NBP注射液,可提高臨床療效,改善ACI患者美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分,且能提高治療有效率,降低病死率和致殘率,提示常規(guī)治療加用NBP對(duì)ACI具有良好的有效性。然而,由于NBP注射液在臨床上用來(lái)治療ACI的時(shí)間不長(zhǎng),目前仍以臨床治療觀察報(bào)道為主,尚缺乏大型多中心雙盲的研究資料,更多問題有待深入研究和資料積累。
1.5 NBP的主要不良反應(yīng) NBP的主要不良反應(yīng)是肝功能異常,其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心等胃腸道反應(yīng),且存在可逆性,停藥后可恢復(fù)正常,未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件,說明其臨床應(yīng)用安全性高。王德任等[15]通過多個(gè)大型試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析,發(fā)現(xiàn)不良事件主要是肝功能異常和胃腸道不適,停藥后可恢復(fù)至正常。
2.1 MMP-9的生物學(xué)特性 MMP為鋅依賴的蛋白水解酶族,主要控制細(xì)胞外基質(zhì)的降解和重塑。其中,MMP-9是MMP的重要成員之一,又稱明膠酶B,是一種Zn2+依賴性蛋白酶,相對(duì)分子質(zhì)量為92×103,由N-端的信號(hào)肽、前肽結(jié)構(gòu)域、催化結(jié)構(gòu)域、鉸鏈區(qū)及C-端的血紅蛋白結(jié)合蛋白樣結(jié)構(gòu)域組成,經(jīng)蛋白水解酶水解后,成為活化的MMP-9,主要降解Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ型膠原及眀膠、纖維連接蛋白等[16],是導(dǎo)致腦微血管結(jié)構(gòu)完整性破壞、血腦屏障結(jié)構(gòu)及功能損傷的重要分子機(jī)制之一[17],在腦梗死的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用,且對(duì)腦梗死的病情判斷及預(yù)后有重大價(jià)值。MMP-9的活性受酶基因表達(dá)、酶原激活及抑制劑的調(diào)控,其參與血管新生、細(xì)胞增殖、炎性反應(yīng)及組織損傷修復(fù)等多種生理、病理過程;MMP-9通過纖溶酶等水解活化,降解基膜成分,增加血管的損傷從而破壞血腦屏障,引起腦水腫及腦出血轉(zhuǎn)化[18]。
2.2 MMP-9在腦梗死中的作用 MMP-9水平在健康個(gè)體中相當(dāng)穩(wěn)定,正常中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,僅血管內(nèi)皮細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞低劑量表達(dá)MMP-9。而在腦梗死急性期,梗死區(qū)內(nèi)MMP-9水平明顯上升[19]。CHATURVEDI等[20]發(fā)現(xiàn),其可能機(jī)制為在腦梗死區(qū)血管內(nèi)皮細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞上調(diào)MMP-9的表達(dá);多種細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等也在缺血、缺氧及各種炎性因子的作用下參與MMP-9的表達(dá)。活化MMP-9可能通過特異性降解內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞膜及細(xì)胞外基質(zhì)成分,參與血腦屏障的破壞、血管源性水腫及出血性轉(zhuǎn)化等過程[21],且與腦梗死面積[22]、卒中嚴(yán)重程度[23]、神經(jīng)功能缺損程度相關(guān)[24],并可作為進(jìn)展性腔隙性腦梗死的血清學(xué)標(biāo)志物[25]。腦組織梗死區(qū)內(nèi)高表達(dá)的MMP-9通過破壞的血腦屏障進(jìn)入外周循環(huán)。因此,血清MMP-9可作為腦梗死后微循環(huán)破壞的分子標(biāo)志物,并可作為判斷患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的新指標(biāo)。
JUNG等[26]的研究發(fā)現(xiàn),血腦屏障的破壞是引起腦缺血再灌注損傷、繼發(fā)腦水腫、腦出血、炎性改變的重要原因,且隨著血腦屏障的破壞,神經(jīng)元死亡和缺血損傷加速[27]。DEMIR等[28]的研究認(rèn)為,MMP-9是血腦屏障損傷的關(guān)鍵點(diǎn),常被作為評(píng)價(jià)血腦屏障完整性的檢測(cè)指標(biāo)。動(dòng)物試驗(yàn)證明,腦缺血小鼠的MMP-9基因敲除后,梗死體積明顯縮小,血腦屏障破壞程度也明顯減輕[29]。劉旭等[30]的meta分析結(jié)果表明,MMP-9基因多態(tài)性與腦梗死的發(fā)病相關(guān),可能是腦梗死發(fā)病的危險(xiǎn)因素。上述研究結(jié)果均表明,MMP-9有望成為腦血管病治療靶點(diǎn)。
在腦缺血再灌注過程中,MMP具有雙重角色[31],在腦缺血早期(1~3 d),MMP嚴(yán)重破壞血腦屏障,造成神經(jīng)元死亡,該過程能夠被金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)阻斷;在腦缺血后期(7~14 d),MMP 對(duì)血管再生具有促進(jìn)作用,如MMP-9通過對(duì)梗死灶周圍的脂蛋白信號(hào)受體調(diào)節(jié)神經(jīng)和血管重構(gòu),有利于腦組織的恢復(fù)。因此,干預(yù)和調(diào)節(jié)MMP/TIMP酶系統(tǒng)的平衡有望為腦梗死帶來(lái)新的治療策略。
2.3 血清MMP-9在ACI中的動(dòng)態(tài)變化 現(xiàn)有臨床研究發(fā)現(xiàn),血清MMP-9隨病程進(jìn)展呈先上升后下降直至正常水平的動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)。研究表明,腦梗死患者在入院時(shí)血漿MMP-9水平已明顯增高,48 h內(nèi)仍持續(xù)上升,于2~3 d時(shí)達(dá)到高峰,后開始出現(xiàn)下降趨勢(shì),多于病程10~14 d逐漸降至正常水平,發(fā)病48 h內(nèi)的血清MMP-9水平可能作為腦梗死預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28,32]。魏汝云等[33]的研究表明,腦梗死面積越大,其患者血清MMP-9水平越高,且隨病程呈動(dòng)態(tài)變化;MMP-9水平越高,預(yù)后越差。GIDDAY等[34]通過對(duì)大鼠的缺血腦組織進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),4 h后MMP-9水平上升,同時(shí)伴血腦屏障通透性的破壞及廣泛的腦組織水腫。上述研究均說明,MMP-9水平在ACI中呈動(dòng)態(tài)變化,與腦梗死病程、梗死面積及預(yù)后密切相關(guān)。
基于上述研究結(jié)果,作者推測(cè),在腦梗死急性期,早期干預(yù)MMP-9的表達(dá)可以減少缺血腦組織的損傷,對(duì)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)有一定臨床意義。但是,MMP-9在正常及病理?xiàng)l件下的表達(dá)通路、具體機(jī)制及臨床干預(yù)其表達(dá)的藥物(特別是合成的化合物),以及合理干預(yù)MMP-9水平的治療措施等有待進(jìn)一步探討。
2.4 NBP對(duì)血清MMP-9水平的影響 紀(jì)海茹等[35]實(shí)驗(yàn)表明,NBP組大鼠模型梗死灶周圍皮質(zhì)MMP-9水平明顯低于模型組,提示NBP可減少梗死灶周圍皮質(zhì)MMP-9的表達(dá)。NBP組的治療優(yōu)于常規(guī)治療組,具體機(jī)制可能如下:NBP通過減少中性粒細(xì)胞的數(shù)目及降低氧化應(yīng)激反應(yīng)來(lái)降低MMP-9的分泌,保護(hù)線粒體,從而發(fā)揮其保護(hù)腦細(xì)胞的作用。關(guān)于NBP在腦缺血后期有無(wú)升高血清MMP-9水平的作用,目前暫無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道及試驗(yàn)研究。
NBP是一種既能影響腦梗死血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài),又能干預(yù)血流動(dòng)力學(xué)變化后組織病理學(xué)改變的藥物,其已廣泛用于ACI的治療,并具有良好的療效。研究認(rèn)為,MMP-9與腦梗死關(guān)系密切,參與了腦組織的損傷、血腦屏障的破壞、腦組織的水腫等,對(duì)指導(dǎo)臨床治療有重要意義。臨床上有關(guān)NBP對(duì)ACI患者血清MMP-9水平的影響及其具體作用機(jī)制的研究較少,作者從血腦屏障損傷的角度,結(jié)合目前研究進(jìn)展,研究ACI中血清MMP-9水平的變化及作為靶點(diǎn)的治療方法,希望為臨床治療ACI提供新的思路。
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