葉國平，楊朋來，高麗娜，肖 強，王遠(yuǎn)方，孔令偉 綜述，何淑云△ 審校（.北京中醫(yī)藥大學(xué)棗莊中醫(yī)院病理科，山東棗莊77000；.棗莊礦業(yè)集團棗莊醫(yī)院腫瘤科，山東棗莊77000）

目前，乳腺癌是女性人群中一類常見的惡性腫瘤，患病率高達(dá)12.5%，是女性癌癥病患的第二大致死因素[1]。乳腺癌的相關(guān)危險因素呈現(xiàn)多樣化，一般分為兩大類：不可變更類（BRCA1/2）和可變更類（缺乏運動鍛煉）[2]。全球約25%的乳腺癌患者與超重和久坐等因素相關(guān)。國際癌癥研究機構(gòu)估計，在歐盟每年有13 000人次可通過保持正常體重避免罹患乳腺癌[3]。全球范圍內(nèi)約38.8%～40.6%的人群久坐不動，其中因缺乏鍛煉導(dǎo)致乳腺癌發(fā)病的人數(shù)比例約10%。自1980年以來研究人員就已開始推斷運動鍛煉可預(yù)防乳腺癌，并且在過去的30年里，全球范圍內(nèi)已有80多項研究評估運動鍛煉和乳腺癌患病風(fēng)險的相關(guān)性[4]。運動鍛煉可減小乳腺癌的患病風(fēng)險[1，3]，降低乳腺癌的復(fù)發(fā)率，以及提高乳腺癌患者的生存率。與之相關(guān)的多種生物學(xué)機制可能參與其中，包括性激素、胰島素水平和胰島素抵抗，炎癥環(huán)境，以及氧化應(yīng)激。明確運動鍛煉參與抵抗乳腺癌的相關(guān)生物學(xué)機制，這不僅可以對其相關(guān)性進行更為詳盡的闡述，還可以為制訂抵抗乳腺癌的最佳運動方案提供科學(xué)依據(jù)。

1 運動鍛煉與乳腺癌的相關(guān)性

1.1 降低乳腺癌患病風(fēng)險、復(fù)發(fā)率和死亡率 國際社會中，多項研究驗證了運動鍛煉對乳腺癌患病風(fēng)險的影響。其中的31項前瞻性研究表明，運動鍛煉合并罹患乳腺癌的相對風(fēng)險（95%可置信區(qū)間）為0.88（0.85～0.91）[4]。FRIEDENREICH 等[5]針對運動鍛煉與乳腺癌患病的相關(guān)性進行了62例病例對照研究，其中，有47例研究目標(biāo)的乳腺癌患病風(fēng)險平均下降了25%～30%。COLDITZ等[6]報道稱，不管是處于絕經(jīng)前期還是絕經(jīng)后期，每周平均鍛煉7個多小時的婦女比每周平均鍛煉1 h的婦女乳腺癌患病風(fēng)險要低20%。美國癌癥協(xié)會推薦，為了預(yù)防罹患乳腺癌，成年人每周至少5 d進行運動鍛煉，每次運動鍛煉最少要進行30 min，45～60 min為宜[7]。

1.2 降低乳腺癌復(fù)發(fā)率和提高乳腺癌生存率 由12 108例乳腺癌患者的數(shù)據(jù)分析得知，早期運動鍛煉可以顯著降低患者的全因死亡率（約18%），后期運動鍛煉可降低乳腺癌患者死亡率（約30%），以及患者全因死亡率（約41%）[8]。在雌激素受體陽性腫瘤患者中，進行運動鍛煉分別可降低患者全因死亡率（64%）和疾病死亡率（50%）。然而，運動鍛煉對雌激素受體陰性的腫瘤患者并無明顯影響。針對于此，這一相關(guān)性很有可能是由于運動鍛煉影響患者體內(nèi)的雌激素水平所導(dǎo)致，其他相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果。乳腺癌患者平均每周運動超過3 h，可明顯降低乳腺癌的復(fù)發(fā)率，并提高乳腺癌患者的生存率，同時這一聯(lián)系也與運動量相關(guān)。在研究人群中，進行適當(dāng)?shù)倪\動鍛煉可降低乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險（50%）及降低全因死亡率（67%）和乳腺癌相關(guān)死亡率（49%）。其中雌激素受體陽性腫瘤患者受益最多。

目前研究結(jié)果均表明，針對乳腺癌患者，運動鍛煉是一項相對方便，容易上手，且成本低廉的腫瘤干預(yù)措施，并且運動鍛煉所帶來的益處等同于甚至高于絕大部分其他乳腺癌治療措施的收益[8]。

1.3 BRCA1/2基因突變攜帶者 在BRCA1/2基因突變攜帶者人群中，進行運動鍛煉也可降低腫瘤患病相關(guān)風(fēng)險。BRCA1/2基因突變攜帶者一生中患乳腺癌的風(fēng)險極高，從30%到80%不等?；疾★L(fēng)險的差異可能與患者的生活方式相關(guān)，尤其是運動鍛煉。這就為乳腺癌高危人群提供了一項有效的預(yù)防措施。PIJPE等[9]研究發(fā)現(xiàn)，運動鍛煉可降低BRCA1/2突變攜帶者的乳腺癌患病風(fēng)險。中、低強度的運動鍛煉可明顯降低乳腺癌的患病率，但隨著運動強度的提升，乳腺癌患病率并沒有進一步的下降。有研究發(fā)現(xiàn)，在30歲以前進行運動鍛煉的婦女人群中，平均每周運動時長與乳腺癌患病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)；在30歲以后進行運動鍛煉的婦女人群中，運動鍛煉可降低乳腺癌患病風(fēng)險，但運動量與患病風(fēng)險無劑量相關(guān)性[9]。同時，紐約乳腺癌研究小組發(fā)現(xiàn)，在BRCA1/2基因突變攜帶人群中，青少年時期的運動鍛煉與乳腺癌遲發(fā)具有相關(guān)性[10]。然而，NKONDJOCK等[11]研究發(fā)現(xiàn)，不同強度的運動鍛煉與BRCA1/2基因相關(guān)乳腺癌的患病風(fēng)險并無相關(guān)性。因此，針對BRCA1/2基因突變攜帶者人群中，運動鍛煉對乳腺癌患病風(fēng)險的影響及相關(guān)運動推薦量需要進一步的科學(xué)研究。

2 機制水平研究

2.1 性激素水平 雌激素是一類女性性激素，主要由卵巢分泌，也可見于脂肪組織。雌激素主要包括3類：雌二醇（常見于絕經(jīng)前婦女）、雌酮（常見于絕經(jīng)后婦女）和雌三醇（常見于孕婦）。

血液中的雌激素隨著體循環(huán)移動到靶向組織和器官，并結(jié)合清蛋白和性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）。這一類球蛋白主要由肝臟分泌產(chǎn)生，其通過具有生物活性的雌激素來調(diào)控游離雌激素與靶向組織結(jié)合[12]。性激素和乳腺癌相關(guān)研究團隊重新分析全球大數(shù)據(jù)，研究絕經(jīng)后婦女人群中內(nèi)源性激素水平與乳腺癌患病風(fēng)險的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，隨著機體內(nèi)性激素水平的上升，乳腺癌患病風(fēng)險顯著提高[13]。血液中超過97%的性類固醇、雌二醇和睪酮會結(jié)合清蛋白和SHBG，只有少數(shù)未結(jié)合的會進入細(xì)胞并與類固醇受體結(jié)合。因此認(rèn)為這部分游離性激素最具活性，并與乳腺癌患病風(fēng)險高度相關(guān)?；诖松飳W(xué)特性，雌激素可以介導(dǎo)細(xì)胞增殖，刺激腫瘤細(xì)胞發(fā)生發(fā)展。若未能有效調(diào)控，雌激素可通過新陳代謝產(chǎn)生毒性產(chǎn)物[14]。雌激素通過細(xì)胞色素P450酶系生成3，4?苯醌。此類兒茶酚雌激素苯醌（CE?Q）可結(jié)合DNA，形成不穩(wěn)定加合物，進而影響細(xì)胞正常新陳代謝。由此可見，雌激素通過刺激產(chǎn)生基因毒性的自由基，進而引起細(xì)胞DNA的突變和致畸致癌[14]。

雌激素可通過結(jié)合細(xì)胞膜受體，活化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK），進一步激活雌激素負(fù)效應(yīng)，如抑制細(xì)胞凋亡，促進細(xì)胞增殖。雌激素也可與SHBG受體結(jié)合，進而活化環(huán)腺苷酸（cAMP），cAMP可以抑制ERK活性，從而抑制雌激素相關(guān)負(fù)效應(yīng)。由此可見，體內(nèi)SHBG與雌激素結(jié)合越多，可結(jié)合細(xì)胞膜受體的游離雌激素就越少，因此作用于乳腺細(xì)胞的相關(guān)負(fù)效應(yīng)就會越低[15]。絕經(jīng)期婦女體內(nèi)雌激素水平會下降，因為卵巢不再分泌雌激素。然而，肥胖婦女人群的表現(xiàn)略有不同，因為脂肪組織仍可分泌雌激素[16]。

2.2 代謝激素水平 目前研究發(fā)現(xiàn)，機體胰島素水平至少通過3種機制影響乳腺癌發(fā)生率：胰島素通路的激活、胰島素樣生長因子（IGF）通路的激活和內(nèi)源性激素的調(diào)節(jié)[2]。

胰島素參與葡萄糖代謝過程，可促進細(xì)胞增殖。因胰島素對細(xì)胞具有促增殖、抗凋亡和促有絲分裂的作用，因此，胰島素可促進腫瘤細(xì)胞的生長[17]。胰島素與胰島素受體相結(jié)合可激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇?3?激酶、ERK和AKT信號通路，進而促進細(xì)胞增殖，增強細(xì)胞侵襲性，加強血管再生，以及減少細(xì)胞凋亡[18]。同時，胰島素也參與IGF的代謝活動，高胰島素血癥可促進機體內(nèi)IGF的活性和合成代謝。研究發(fā)現(xiàn)，IGF?1是一類促細(xì)胞分裂素，具有促進細(xì)胞增殖、分化和轉(zhuǎn)化，抗細(xì)胞凋亡的特性[17]。IGF?1具有6種結(jié)合蛋白（IGFBP 1～6），可結(jié)合機體內(nèi)大于95%的游離IGF?1，進而調(diào)節(jié)機體內(nèi) IGF?1水平。研究顯示，肥胖人群中存在慢性高胰島素血癥，這引起機體內(nèi)IGFBPs含量下降，從而導(dǎo)致機體內(nèi)游離IGF?1水平的升高[18]。

研究報道，胰島素和IGF?1參與調(diào)節(jié)機體游離雌激素水平，從而提高乳腺癌的患病風(fēng)險[19]。例如，胰島素可激活雌激素合成酶（芳香酶），進而提高機體雌激素水平。另外，胰島素和IGF?1參與抑制肝臟分泌SHBG，進一步提高了機體內(nèi)游離的具有生物學(xué)效應(yīng)的雌激素含量。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素和雌激素可聯(lián)合促進乳腺癌細(xì)胞周期進程：胰島素可激活乳腺癌細(xì)胞內(nèi)雌激素受體α介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄，同時雌激素可通過活化MAPK進一步刺激胰島素信號通路[19]。綜上所述，高胰島素血癥，高IGF?1水平和低IGFBP水平等均可提高乳腺癌的發(fā)生率、復(fù)發(fā)率和致死率。因此，可通過加強運動鍛煉來降低機體胰島素和游離雌激素水平，進而減少乳腺癌的發(fā)生率、復(fù)發(fā)率和致死率。

研究報道，運動鍛煉對機體內(nèi)代謝激素有多種益處。運動鍛煉可降低機體胰島素水平和胰島素耐受性，從而降低空腹血糖、IGF?1總量和糖化血紅蛋白含量，增加 IGFBP?1 和 IGFBP?3 含量[17]。同時，運動鍛煉也可提高葡萄糖和胰島素敏感性。綜上所述，運動鍛煉引起的一系列相關(guān)調(diào)節(jié)是具有生物學(xué)意義的，運動鍛煉通過一系列機制途徑可降低機體肝臟和肌肉組織的胰島素抵抗，提高葡萄糖代謝水平。其中，所涉及的機制途徑包括：增強胰島素信號通路，增加葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白和mRNA含量，提高糖原合酶和己糖激酶的活性，加強肌肉組織葡萄糖代謝水平等[20]。

2.3 炎癥環(huán)境 機體慢性炎癥環(huán)境可促進乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。最近研究顯示，炎癥環(huán)境可導(dǎo)致芳香酶含量的上升。芳香酶可見于人體多種組織中，如脂肪組織和胸腺組織等。芳香酶參與雌激素生物合成的關(guān)鍵步驟，因此，芳香酶含量的上升會導(dǎo)致機體內(nèi)雌激素含量的升高。機體T淋巴細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子參與機體免疫應(yīng)答過程。其中，白細(xì)胞介素?1（IL?1）、IL?6、腫瘤壞死因子 α（TNF?α）和 C?反應(yīng)蛋白（CRP）是機體炎癥的生物學(xué)標(biāo)志物。CRP是一類急性期蛋白，是系統(tǒng)炎癥的生物標(biāo)志物；IL?1、IL?6 和 TNF?α 都是促炎性細(xì)胞因子，并影響CRP的表達(dá)。觀察發(fā)現(xiàn)，健康人群和乳腺癌患者人群相比，機體內(nèi)免疫系統(tǒng)生物學(xué)標(biāo)志物的含量具有明顯差異，乳腺癌患者體內(nèi)TNF?α和IL?6水平明顯升高，說明乳腺癌患者免疫功能障礙[21]。另外，在乳腺癌患者人群中，CRP的表達(dá)水平與患者生存率呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)效應(yīng)。機體慢性炎癥會促進乳腺腫瘤的發(fā)生發(fā)展，可能涉及的機制包括體液免疫的慢性激活，2型輔助T細(xì)胞（Th2）的浸潤，以及原始免疫細(xì)胞的極化等[22]。有研究表明，實體瘤的發(fā)生發(fā)展與Th2細(xì)胞因子的釋放具有相關(guān)性，Th1介導(dǎo)的炎癥環(huán)境可抑制腫瘤生長。同時，慢性炎癥可通過細(xì)胞因子介導(dǎo)具有抗炎作用的巨噬細(xì)胞極化，從而促進機體產(chǎn)生腫瘤生長因子及血管再生，最終達(dá)到致瘤的目的。而且，輔助型T細(xì)胞（Treg）具有抑制體液免疫和細(xì)胞免疫的作用。研究表明，Treg細(xì)胞可使機體自身獲取免疫耐受，而且腫瘤細(xì)胞以及針對腫瘤細(xì)胞的機體免疫應(yīng)答均可介導(dǎo)Treg細(xì)胞的產(chǎn)生。LI?YANAGE等[23]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者的外周血中Treg細(xì)胞含量變多，而且腫瘤附近Treg含量上升更為顯著。KNUTSON等[24]研究發(fā)現(xiàn)，特異性去除Treg細(xì)胞可以明顯抑制腫瘤生長，并使得機體獲得持續(xù)穩(wěn)定的抗腫瘤免疫反應(yīng)。有研究證據(jù)顯示，自然殺傷性（NK）細(xì)胞可抑制早期和轉(zhuǎn)移期乳腺癌，NK細(xì)胞參與細(xì)胞免疫并介導(dǎo)抗腫瘤的細(xì)胞毒性反應(yīng)，其中涉及多種機制途徑，如通過胞吐作用釋放穿孔素、顆粒酶和顆粒溶解素等殺傷靶細(xì)胞。有研究表明，乳腺癌患者體內(nèi)的NK細(xì)胞毒性作用降低[21]。

運動鍛煉具有抗炎效果，這與體脂下降和抗炎環(huán)境有關(guān)。其中涉及多條機制途徑，如IL?6水平的上升，運動導(dǎo)致的皮質(zhì)醇和腎上腺素水平的上升等。皮質(zhì)醇具有抗炎作用，兒茶酚胺可下調(diào)免疫細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子的含量。運動鍛煉可使機體在數(shù)小時內(nèi)Toll樣受體（Toll?like）1、2 和 4 等炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)均下降。巨噬細(xì)胞激活后形成2種類型：M1型巨噬細(xì)胞可通過產(chǎn)生 TNF、IL?6和一氧化氮（NO）來促進炎癥；M2型巨噬細(xì)胞通過產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子和精氨酸酶來抑制炎癥。KAWANISHI等[25]研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠實驗中，運動鍛煉可通過抑制炎癥巨噬細(xì)胞和CD8 T細(xì)胞的浸潤達(dá)到抑制脂肪組織炎癥的目的。常規(guī)運動鍛煉可以降低機體靜息狀態(tài)下炎癥單核細(xì)胞的比例，高強度訓(xùn)練可提高機體內(nèi)Treg細(xì)胞的含量。這與促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)下降和抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)上升有關(guān)。而且，運動鍛煉可以限制外周血單核細(xì)胞的遷移，如限制巨噬細(xì)胞移至炎癥的脂肪組織。運動鍛煉后的外周血分析得知，促炎性細(xì)胞因子，如 CRP、IL?2、IL?6 和 TNF?α 的表達(dá)水平下降，而Treg細(xì)胞和抗炎細(xì)胞因子，如IL?10和IL?1受體拮抗因子（IL?1 RA）的表達(dá)水平上升。同時，運動鍛煉可刺激機體分泌釋放皮質(zhì)醇和腎上腺素，并介導(dǎo)活化NK細(xì)胞[26]。

2.4 氧化應(yīng)激 越來越多的研究結(jié)果表明，氧化應(yīng)激在腫瘤疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[27]。氧化應(yīng)激會擾亂活性氧（自由基）和抗氧化效應(yīng)間的平衡，從而導(dǎo)致機體中活性氧的過剩?；钚匝蹩梢鹑旧w畸形，DNA損傷和突變，最終抑制抑癌基因或促進原癌基因的表達(dá)?；钚匝跬瑫r會引起相鄰組織的損傷，并促進某些不相關(guān)的疾病發(fā)展，如基因突變引起的致癌致畸現(xiàn)象[27?28]。另外，研究發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞系中活性氧的產(chǎn)生遠(yuǎn)高于其他正常組織細(xì)胞系，并且已在乳腺癌細(xì)胞中檢測到氧化應(yīng)激的相關(guān)標(biāo)志物[28]?；钚匝蹩纱龠M腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生血管生成因子IL?8，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），并促進基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌?；|(zhì)金屬蛋白酶可促進腫瘤微環(huán)境中的血管再生，并抑制抗蛋白酶的產(chǎn)生。由此可知，氧化應(yīng)激可促進乳腺腫瘤中的血管再生。另外，氧化應(yīng)激可通過引起血管舒張和增強腫瘤細(xì)胞的遷移從而增加乳腺腫瘤的血供，最終提高了乳腺癌浸潤和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。研究報道，活性氧還可以介導(dǎo)抑癌基因P53的突變。P53基因參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)，細(xì)胞凋亡，促進DNA修復(fù)和抑制血管再生。P53基因功能的缺失會導(dǎo)致細(xì)胞增殖不受控制，且受損的DNA會隨著細(xì)胞連續(xù)分裂增殖進入子代細(xì)胞。最終，這一系列相關(guān)子代細(xì)胞均具有抗細(xì)胞凋亡的特性。

短時間劇烈運動會促進氧化應(yīng)激，使機體處于促氧化的狀態(tài)，而規(guī)律的運動鍛煉會促進機體抗氧化。當(dāng)進行持續(xù)穩(wěn)定的運動鍛煉時，機體會適應(yīng)此類應(yīng)激狀態(tài)，并快速作出調(diào)整反應(yīng)，最終排除或減少氧化應(yīng)激。因此，適應(yīng)規(guī)律的運動鍛煉可使機體產(chǎn)生抗氧化保護效應(yīng)。其他研究小組采用F2?異前列素和8?羥基脫氧鳥苷（8?OhdG）作為參數(shù)指標(biāo)進行了運動抗氧化效應(yīng)的實驗研究[29]。在腫瘤病因?qū)W研究中，F(xiàn)2?異前列素是氧化應(yīng)激相關(guān)DNA損傷類型的檢測指標(biāo)之一。羥自由基通過脂質(zhì)過氧化反應(yīng)形成F2?異前列素，同時，羥自由基與DNA反應(yīng)可形成8?OhdG加合物。并且有研究表明，運動鍛煉可明顯降低F2?異前列素和8?OhdG的含量水平[30]。運動鍛煉也可增加肌肉組織細(xì)胞中線粒體的含量，從而使機體進一步抗氧化應(yīng)激。因此，規(guī)律的運動鍛煉可使機體進一步氧化耐受，降低氧化應(yīng)激水平。腫瘤細(xì)胞和其周圍腫瘤基質(zhì)中，氧化應(yīng)激水平的下降會進一步防止腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展。

3 結(jié) 語

越來越多的研究證據(jù)表明，婦女人群中運動鍛煉不但可以降低乳腺癌患病風(fēng)險，而且可以降低乳腺癌復(fù)發(fā)率和乳腺癌相關(guān)死亡率。然而，目前BRCA1/2基因突變攜帶者進行運動鍛煉對乳腺癌發(fā)生發(fā)展的影響這一相關(guān)研究仍欠缺，有文獻報道稱，BRCA1/2基因突變攜帶者運動鍛煉可以降低乳腺癌患病風(fēng)險，且相關(guān)機制不盡相同，這些機制包括性激素和代謝激素水平，免疫系統(tǒng)各類因子和氧化應(yīng)激等。其中，運動鍛煉對各類影響因子起到了積極有效的作用：運動鍛煉降低雌激素水平，提升SHBG；降低胰島素水平和胰島素抵抗；降低促炎性細(xì)胞因子水平，如 CRP、IL?6 和 TNF?α，增加Treg細(xì)胞和NK細(xì)胞數(shù)量；減少氧化應(yīng)激，并提升個體整體抗氧化環(huán)境能力等。

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