蔡升，周建波

骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs）屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-）超家族成員，是一類從骨基質(zhì)中分離提純并能高效誘導(dǎo)骨、軟骨和組織發(fā)生的疏水性酸性糖蛋白，是一種多功能的細(xì)胞生長(zhǎng)因子。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)BMPs廣泛參與調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、遷移和胚胎干細(xì)胞的自我更新[1-2]。BMPs的表達(dá)不但涉及到胚胎、器官的形成，更包括腫瘤疾病的形成和發(fā)展[3-4]。正是由于BMPs功能的多樣化和重要性，對(duì)它的研究一直是干細(xì)胞、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡及腫瘤發(fā)病機(jī)制等研究領(lǐng)域的重要內(nèi)容，當(dāng)前研究主要集中在不同腫瘤細(xì)胞內(nèi)BMPs的表達(dá)亞型及其程度以及BMPs與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制上，對(duì)該蛋白能否成為一種新的腫瘤標(biāo)志物及用于臨床治療目前仍有待進(jìn)一步研究。本文就其研究現(xiàn)狀作一綜述。

1　BMPs的種類、結(jié)構(gòu)及生理功能

BMPs是一組多功能的細(xì)胞因子，除 BMP-1屬于金屬蛋白酶的蝦紅素家族外，均屬于TGF-超家族成員。BMPs家族包括20多種蛋白質(zhì)，根據(jù)結(jié)構(gòu)的相似性，分為4個(gè)亞家族：BMP-2/BMP-4、BMP-3、OP-1/BMP-7 及 GDF-5，6，7。在BMPs家族中，BMP-2與BMP-4同源性最高，具有相似的生物學(xué)活性。BMPs結(jié)構(gòu)包括一個(gè)氨基末端的信號(hào)序列、一個(gè)前域及它們的羧基末端成熟肽。蛋白水解酶將 C-末端從前體蛋白切割下來后即形成有活性的二聚體。BMPs有復(fù)雜的生物學(xué)功能，是調(diào)節(jié)不同細(xì)胞的多功能蛋白，它可通過誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞向骨形成細(xì)胞分化，還可通過誘導(dǎo)各種血管活性因子或直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞上刺激內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和血管形成[5]。然而BMPs亦具有雙重效應(yīng)如在肝臟、卵巢中促進(jìn)增殖，而在B、T淋巴細(xì)胞中抑制增殖及促凋亡作用。因此，BMPs在增殖及細(xì)胞調(diào)亡方面的作用很大程度上與細(xì)胞的類型有關(guān)[2,5]。

2　BMPs信號(hào)傳導(dǎo)途徑與腫瘤的發(fā)生

研究發(fā)現(xiàn)BMPs可通過其受體激活Smads、p38MAPK[6]及 Ras/ERK[7]等信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞的生物學(xué)功能，但Smads通路為其主要的信號(hào)傳導(dǎo)途徑。BMPs受體（BMPR）是跨膜的絲氨酸/蘇氨酸受體，包括I型受體（BMPR-IA、BMPR-IB）及 II型受體（BMPR-II）。BMPs與其受體結(jié)合后，首先激活的II型受體磷酸化下游的I型受體，被激活的I型受體主要通過磷酸化Smad1、5、8蛋白來啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，繼而直接或間接通過DNA結(jié)合蛋白或重新合成蛋白質(zhì)來調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄，可見BMPsⅡ型受體（BMPR-II）是 BMPs發(fā)揮功能的重要前提[5,8]。近來研究發(fā)現(xiàn)BMPs信號(hào)傳導(dǎo)途徑與腫瘤的形成、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移及侵襲關(guān)系密切，其中任意環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常均可導(dǎo)致細(xì)胞的表型發(fā)生改變，而BMPs信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的受體及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Smads最易發(fā)生突變。BMPRs的突變、失活、下調(diào)或丟失等都可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生及發(fā)展，一方面產(chǎn)生對(duì)BMPs的生長(zhǎng)抑制效應(yīng)的抵抗，使細(xì)胞在增殖過程中逃避了機(jī)體的制約而惡變，如在膀胱移行細(xì)胞癌及腎細(xì)胞癌中[9]；另一方面增加腫瘤的惡性程度并使腫瘤易于骨轉(zhuǎn)移（尤其是前列腺癌及乳腺癌），因?yàn)檎９墙M織中高濃度的BMPs抑制細(xì)胞的增殖，在正常BMPs信號(hào)傳導(dǎo)下，癌細(xì)胞不能在這種微環(huán)境中增殖，而丟失BMPRs的癌細(xì)胞將失去機(jī)體對(duì)它的抑制作用，從而容易在骨中增殖[9-10]，但在某些組織中BMPRs的作用剛好相反，如Durrington等[11]發(fā)現(xiàn)破壞BMPR-II介導(dǎo)的信號(hào)通道可能在皰疹病毒感染引起的病理變化起重要作用，如皰疹病毒性相關(guān)腫瘤及血管疾病。

3　BMPs與腫瘤的形成及發(fā)展

3.1BMP-2 BMP-2對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響可以隨著腫瘤細(xì)胞的類型、生活環(huán)境而顯示出促進(jìn)或抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。Pouliot等[12]發(fā)現(xiàn)BMP-2 通過BMPR-II抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)；Busch等[13]研究顯示BMP-2可增加惡性黑色素瘤B16-F1細(xì)胞的侵襲性；Langenfeld等[14]發(fā)現(xiàn)BMP-2對(duì)肺癌A549細(xì)胞增殖和分化的影響在體內(nèi)外完全不同：在體內(nèi)用BMP-2預(yù)處理的肺癌A549細(xì)胞皮下注射裸鼠中明顯加快肺癌瘤體形成，且BMP-2抗體可以顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，但在體外高濃度的BMP-2抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

3.2BMP-4 近期研究發(fā)現(xiàn)BMP-4對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用可通過直接刺激細(xì)胞增殖c-Myc的表達(dá)而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)如在垂體泌乳素瘤中[15]；還可通過與細(xì)胞因子相互作用抑制腫瘤生長(zhǎng)如通過下調(diào)白介素-6（IL-6）誘導(dǎo)的Stat3的酪氨酸磷酸化而抑制依賴 IL-6的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞株的DNA合成，但在不依賴IL-6的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞株中無此作用[16]。而Fukuda等[17]發(fā)現(xiàn) BMP-4可通過調(diào)節(jié)MAPK途徑抑制熱療誘導(dǎo)的結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞的凋亡；Laatio等[18]報(bào)道BMP-4對(duì)漿液性卵巢癌的預(yù)后有重要相關(guān)性；Lee等[19]發(fā)現(xiàn)BMP-4可促進(jìn)前列腺癌的增殖和侵襲。

3.3BMP-6 BMP-6近期研究顯示在腫瘤細(xì)胞增殖及凋亡方面也扮演了重要角色，如Du等[20]研究報(bào)道BMP-6可以抑制乳腺癌 MDA-MB-231細(xì)胞株的增殖，其主要將乳腺M(fèi)DA-MB-231細(xì)胞分裂阻滯在 G0/G1期，并抑制 MDAMB-231細(xì)胞株的凋亡；Darby等[21]報(bào)道BMP-6顯著增加了前列腺癌 PC3M 和DU145細(xì)胞的遷移和侵襲性。

3.4BMP-7 BMP-7在腫瘤中也起了相當(dāng)?shù)淖饔?，?Aoki等[22]研究顯示BMP-7與胃癌的復(fù)發(fā)有顯著的相關(guān)性；Megumi等[23]發(fā)現(xiàn)BMP-7可促進(jìn)食管鱗狀細(xì)胞癌的侵襲作用；Yang[24]等報(bào)道BMP-7通過Smad和c-Jun氨基末端激酶雙重通路誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡。

4　BMPs與腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移

在腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移中，BMPs扮演了十分重要的角色。Lee等[19]發(fā)現(xiàn)BMP-4可促進(jìn)前列腺癌的增殖和侵襲；Kang等[25]發(fā)現(xiàn) BMP-2可通過 P13K/AKT或 MAPK通道激活 NF-KB和MMP-9從而促進(jìn)胃癌的轉(zhuǎn)移；Virtanen等[26]發(fā)現(xiàn)BMP-4，BMP-5促進(jìn)胰腺癌的遷移和侵襲；Aoki等[22]發(fā)現(xiàn)BMP-7與胃癌的復(fù)發(fā)有顯著的相關(guān)性；Megumi等[23]發(fā)現(xiàn) BMP-7可促進(jìn)食管鱗狀細(xì)胞癌的侵襲作用；Darby等[21]報(bào)道BMP-6顯著增加了前列腺癌PC3M和DU145細(xì)胞的遷移和侵襲性，但對(duì)前列腺癌PC3M和DU145細(xì)胞的增殖無明顯的增殖作用，同時(shí)也觀察到BMP-6可誘導(dǎo)金屬蛋白酶MMP-1及MMP-9mRNA及MAPK磷酸化水平的升高；BMPs可通 BMPs-Ras/ERK信號(hào)傳導(dǎo)途徑來調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及血管的結(jié)構(gòu)，直接促進(jìn)腫瘤的新生血管形成從而加速腫瘤的進(jìn)展。BMPs可通過誘導(dǎo)ERK-1/2磷酸化調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，直接促進(jìn)腫瘤的新血管形成，同時(shí)各種血管活性因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）也可通過活化的ERK-1/2調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的應(yīng)答。但不同的內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)不同的BMPs的應(yīng)答是不同的，如BMP-2在肺癌中是侵襲和轉(zhuǎn)移的促進(jìn)因素；而在乳腺癌中，卻是腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移的抑制因素[5,14]；在對(duì)腫瘤細(xì)胞侵襲及轉(zhuǎn)移中，BMPs主要還是通過多種血管活性因子和 Id1的表達(dá)或經(jīng)由單核細(xì)胞趨化因子促進(jìn)新生血管形成[5,27]。

5　BMPs與腫瘤的治療及預(yù)后

由于BMPs在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移中的效應(yīng)與BMPs亞型、濃度、所作用的細(xì)胞類型及參與的細(xì)胞因子等密切相關(guān)，因此很難將某一種BMPs或其抑制劑用于所有腫瘤的治療。但以下研究可能對(duì)臨床治療腫瘤有一定的啟發(fā)，如BMP-BMPR信號(hào)途徑在一些腫瘤形成初期起關(guān)鍵的抑制作用：重組體BMP-2能誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞的分化并增加化療的效能；抑制Ras/ERK信號(hào)傳導(dǎo)途徑可以間接的影響腫瘤新生血管的形成；BMPS的對(duì)抗物Noggin在某些BMPs高表達(dá)的腫瘤中可能具有治療作用[28]。BMPs在許多腫瘤中都有高表達(dá)，某些腫瘤細(xì)胞表達(dá)的BMPs抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，而對(duì)另外的腫瘤細(xì)胞則相反，這說明BMPs作為腫瘤預(yù)后的指標(biāo)存在腫瘤特異性。

6　結(jié)語(yǔ)

目前，BMPs的研究主要集中在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)、與腫瘤發(fā)生和發(fā)展的關(guān)系上，但其在腫瘤中的具體作用機(jī)制還沒有完全被闡明。腫瘤的發(fā)生及發(fā)展是一個(gè)多基因參與、多細(xì)胞因子介導(dǎo)的復(fù)雜過程，BMPs及其信號(hào)通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展中也是與別的基因或因子協(xié)同發(fā)揮作用的，因此很難將某一種BMPs或其抑制劑用于所有腫瘤的治療，然而隨著分子靶向藥物研究的進(jìn)展以及在腫瘤治療方面的廣泛應(yīng)用，尋找腫瘤治療的新靶點(diǎn)成為目前研究的新趨勢(shì)，BMPs及其受體有可能成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。

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