張碧波，陸瀅

急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）是一種有著特異基因PML-RAR融合基因或染色體核型改變t（15；17）的特殊類型急性白血病，臨床表現(xiàn)兇險(xiǎn)，起病及治療過程中容易發(fā)生出血和感染而引起死亡。由于誘導(dǎo)治療中維甲酸（ATRA）及亞砷酸（As2O3）的使用，近年來APL的預(yù)后明顯改善，但是對(duì)于部分高危患者，疾病緩解后還是容易復(fù)發(fā)。青少年APL患者高白細(xì)胞比例高，長(zhǎng)期治療出現(xiàn)臟器損害的可能性大。筆者給予33例青少年APL患者ATRA聯(lián)合As2O3誘導(dǎo)治療，以及包含蒽環(huán)類藥物的鞏固維持治療，并與同時(shí)期成人患者進(jìn)行比較，以探究成人方案對(duì)青少年APL的療效，報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料 選取寧波市鄞州人民醫(yī)院2005年1月至2015年11月住院的初診青少年APL患者33例，其中男23例，女10例；年齡12～18歲，平均（16.06±1.71）歲。同時(shí)期成年患者74例，其中男29例，女45例；年齡19～81歲，平均（38.54±16.33）歲。均符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，患者入院前未接受任何治療，肝腎功能正常，無重要臟器如心肺的并發(fā)癥。

青少年組中位白細(xì)胞（WBC）2.3×109/L；中位血小板（PLT）20×109/L；基因亞型L型17人，S型16人；根據(jù)文獻(xiàn)[2]對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層：低危（WBC≤10×109/L，PLT＞40×109/L）5例，中危（WBC≤ 10×109/L，PLT≤40×109/L）20例，高危（WBC＞10×109/L）8例。成人組APL中位WBC3.05×109/L；中位PLT 24.5×109/L；基因亞型L型45人，S型29人；低危19例，中危32例，高危23例。兩組基礎(chǔ)資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞ 0.05）。

1.2治療方法 （1）誘導(dǎo)緩解治療：患者均接受口服ATRA聯(lián)合As2O3誘導(dǎo)緩解治療。ATRA 25 mg· m－2· d－1，分3次口服，直至完全緩解；As2O30.16 mg · kg－1· d－1，靜脈滴注，直至完全緩解。誘導(dǎo)期間給予高三尖酯堿（HHT）1～3 mg/d，開始使用時(shí)間為白細(xì)胞計(jì)數(shù)超過 5×109/L，在白細(xì)胞計(jì)數(shù)小于20×109/L且逐漸下降時(shí)停用，一般用藥3～10 d。鞏固維持治療：誘導(dǎo)緩解后中低危患者給予去甲氧柔紅霉素（IDA）8 mg · m－2· d－1×3 d，高危患者同時(shí)加用阿糖胞苷（Ara-c）100 mg·m－2·d－1×7 d，第2個(gè)月均口服ATRA 2周，第3個(gè)月均給予As2O30.16 mg·kg－1·d－1×28d，每輪為 1 個(gè)療程，連續(xù) 3 年左右，第1、2、3年各療程間隔分別為1、2、3個(gè)月，總計(jì)8個(gè)療程。（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的防治：在誘導(dǎo)緩解后開始接受預(yù)防性鞘內(nèi)注射。地塞米松5 mg，阿糖胞苷30mg/m2，甲氨蝶呤10～15mg，中低危者至少6次，高危者至少8次。（3）支持治療：血小板＜50×109/L者輸注新鮮血小板，有凝血功能障礙者給予新鮮冰凍血漿等，監(jiān)測(cè)出凝血功能直至凝血功能正常；懷疑感染者立即送檢相關(guān)分泌物培養(yǎng)和血液培養(yǎng)，同時(shí)給予足量廣譜抗生素控制感染，取得藥敏結(jié)果后調(diào)整抗感染治療方案；As2O3治療時(shí)監(jiān)測(cè)肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖；出現(xiàn)分化綜合征則暫停ATRA、As2O3，并給予糖皮質(zhì)激素，病情緩解后繼續(xù)治療。

1.3觀察指標(biāo) 隨訪至2017年10月。復(fù)發(fā)率為治療過程中復(fù)發(fā)患者例數(shù)與隨訪總例數(shù)的比值，總體生存時(shí)間（OS）為自確診之日至死亡或者隨訪截止時(shí)間。非復(fù)發(fā)生存時(shí)間（RFS）為從取得完全緩解時(shí)間至隨訪結(jié)束、復(fù)發(fā)或者其他疾病引起死亡的時(shí)間，療效及復(fù)發(fā)的判斷依據(jù)文獻(xiàn)[1]。患者在入院時(shí)和緩解后監(jiān)測(cè)骨髓染色體和PML/RAR融合基因，獲得完全緩解后每 3個(gè)月復(fù)查 1次骨髓PML/RAR融合基因至治療結(jié)束后2年。

1.4統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用2檢驗(yàn)，Kaplan-Meier（K-M）生存曲線進(jìn)行生存分析。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

青少年組和成人組緩解率分別為96.97%和95.95%，未緩解的原因主要為早期死亡。誘導(dǎo)治療期間出現(xiàn)腦出血或者重癥肺炎死亡4例，青少年組1例，成人組3例。另有1例成人組患者因緩解后白血病復(fù)發(fā)、顱內(nèi)出血死亡。

除誘導(dǎo)治療期間死亡患者外，其余患者定期隨訪，隨訪時(shí)間33～221個(gè)月，中位隨訪時(shí)間85個(gè)月，青少年組患者均完成8個(gè)療程化療，成人組有3例患者僅完成7個(gè)療程化療，其余71例患者均完成8個(gè)療程化療。所有患者均持續(xù)進(jìn)行PML/RAR融合基因監(jiān)測(cè)，治療3個(gè)月后 PML/RAR融合基因均轉(zhuǎn)陰，最終青少年組有2例患者復(fù)發(fā)。2例患者分別于第1次緩解后8個(gè)月和10個(gè)月出現(xiàn)骨髓復(fù)發(fā)，給予As2O3再次誘導(dǎo)治療后緩解，此后未再復(fù)發(fā)。成人組有1例患者緩解后56個(gè)月骨髓復(fù)發(fā)，給予ATRA聯(lián)合As2O3再次誘導(dǎo)治療后緩解，但隨后又出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，治療效果差，最終全面復(fù)發(fā)，出現(xiàn)顱內(nèi)出血死亡。兩組患者緩解后鞏固治療期間未發(fā)生敗血癥等嚴(yán)重感染，同時(shí)所有隨訪的患者未出現(xiàn)遠(yuǎn)期毒副作用。

青少年組和成人組患者K-M生存曲線估測(cè)的5年OS均未達(dá)到，5年總體生存率分別為（96.9±3.1）%和（95.9±2.3）%，進(jìn)入完全緩解患者的5年非復(fù)發(fā)生存率分別為（93.6±4.3）%和（98.2±1.8）%，兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.531、0.199）。

3　討論

青少年APL患者由于病例少，沒有治療方面相關(guān)的研究，故治療上多采用成人APL的治療方案。與成人類似，青少年患者誘導(dǎo)治療期間也容易嚴(yán)重出血、感染而危及生命，但一旦緩解則可長(zhǎng)期存活。目前國內(nèi)外通過臨床試驗(yàn)均提出中低危APL誘導(dǎo)方案可使用ATRA聯(lián)合As2O3[3-4]，該方案具有毒性低、依從性好及緩解率高的特點(diǎn)，本院將此方案推廣至所有APL患者，甚至高?；颊?。本文33例青少年APL患者使用該方案除了1例早期腦出血外，緩解率達(dá)到 96.97%，早期病死率小于5.66%，且緩解的患者均長(zhǎng)期存活，復(fù)發(fā)率小于其他報(bào)道[2]，與成人無差異。

在鞏固維持治療中交替使用ATRA、蒽環(huán)類藥物、As2O3，大大降低了藥物毒性，避免長(zhǎng)時(shí)間骨髓抑制，粒細(xì)胞缺乏繼發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)明顯下降，所有鞏固維持治療的青少年患者未發(fā)生敗血癥等嚴(yán)重感染，同時(shí)所有隨訪青少年患者未出現(xiàn)重要臟器的遠(yuǎn)期毒副作用。

為了維持療效，避免白血病復(fù)發(fā)，在維持治療中加用Ara-c，對(duì)青少年意義更大，但長(zhǎng)期以來意見不一致。有研究明確建議在高?；颊咧屑佑弥写髣┝緼ra-c，而中低?；颊卟⒉恍枰猍5-6]。本文僅在高?；颊咧屑佑脴?biāo)準(zhǔn)劑量 Ara-c。不過使用中大劑量Ara-c后，患者的感染風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，因此使用劑量和療程應(yīng)個(gè)體化。歐洲白血病網(wǎng)建議在年輕高危APL患者的鞏固維持治療中，至少給予1次中大劑量Ara-c[7]。建議在今后的年輕高危APL患者特別是青少年患者的鞏固維持中加用1～2個(gè)中大劑量Ara-c療程。

綜上所述，ATRA、蒽環(huán)類藥物聯(lián)合As2O3治療方案同樣適用于年齡≥13歲，＜18歲的初治青少年APL患者，該方案的療效并不遜色成人。因本院條件所限，病例量少，故該結(jié)論尚需前瞻性、大樣本、多中心臨床試驗(yàn)證實(shí)。

參考文獻(xiàn)：

[1] 張之南,沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].3版.北京:科學(xué)出版社,2008:131.

[2] Sanz MA,Montesinos P,Vellenga E,et a1.Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid and anthracycline monochemotherapy:long-term outcomeof the LPA 99 multicenterstudy by the PETHEMA Group[J].Blood,2008,112(8):3130-3134.

[3] Lococo F,Avvisati G,Vignetti M,et al.Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia.[J].New England Journal of Medicine,2013,369(2):112-121.

[4] 黎偉超,牛曉敏,何慧清.三氧化二砷聯(lián)合全反式 7治療急性早幼粒細(xì)胞白血病療效分析[J].甘肅醫(yī)藥,2015,34(9):684-686.

[5] Sanz MA,Montesinos P,Rayon C,et al.Risk-adaptedtreatmentof acutepromyelocytic leukemia based on all-trans-retinoic acid and anthracyclinewith addition of cytarabine in consolidation therapy for high risk patients:further improvements in treatment outcome[J].Blood,2010,115(25):5137-5146.

[6] Lengfelder E,Haferlach C,Saussele S,et al.High dose Ara-c in the treatment of newly diagnosed acutepromyelocytic leukemia:long-term results of the German AMLCG[J].Leukemia,2009,23(12):2248-2258.

[7]Sanz MA,Grimwade D,Tallmann MS,et al.Management of acute promyelocytic leukemia:recommendations from an expert panel on behalf of the EuropeanLeukemiaNet[J].Blood,2009,113(9):1875-1891.