(上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200062)

多發(fā)性硬化(MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，兒童較少見(jiàn)。但隨著對(duì)該病認(rèn)識(shí)的不斷深入， MS病兒診斷和報(bào)道的病例越來(lái)越多?，F(xiàn)就2013年6月—2016年5月在我院神經(jīng)內(nèi)科診斷和治療的 15 例兒童MS病兒的臨床特征以及治療的情況進(jìn)行回顧性分析，旨在為臨床診斷及治療該病提供臨床依據(jù)。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

診斷為MS病兒15例，診斷參照國(guó)際兒童多發(fā)性硬化研究小組(IPMSSG)兒童MS和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)2012版[1](簡(jiǎn)稱(chēng)“2012版”)中的標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 研究方法

對(duì)15例MS病兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特點(diǎn)

15例病兒中，男6例，女9例；起病年齡2～12歲，平均起病年齡6歲。急性(發(fā)病1周內(nèi)達(dá)高峰)起病7例,亞急性(發(fā)病1周～1月達(dá)高峰)起病8例。發(fā)病前6周都有推測(cè)的感染病史或者預(yù)防接種史。以視力障礙、復(fù)視及視物模糊作為首發(fā)癥狀5例，起病后出現(xiàn)視力障礙1例，8例病兒伴有運(yùn)動(dòng)障礙，出現(xiàn)一側(cè)或雙側(cè)肢體癱瘓。感覺(jué)障礙2例，腦干癥狀1例，癲癇樣癥狀1例，其中3例病初診斷為急性播散性腦脊髓炎(ADEM)，隨后復(fù)發(fā)出現(xiàn)新的病灶而確診。1例病兒第一次發(fā)病為急性腦病起病，磁共振(MRI)檢查顯示雙側(cè)小腦半球及右側(cè)腦室后角旁、雙側(cè)半卵圓中心病灶T2高信號(hào)；11個(gè)月后以急性視神經(jīng)炎再次入院，MRI檢查顯示右側(cè)腦室后角旁不規(guī)則片狀異常信號(hào)，T1為等信號(hào)，T2為高信號(hào)，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)出院；18個(gè)月后再次以急性腦病起病，MRI檢查顯示雙側(cè)額、顳、頂枕葉廣泛性多發(fā)性斑片狀及片狀異常信號(hào)。

2.2 輔助檢查

15例病兒行腦脊液檢查，6例腦脊液細(xì)胞數(shù)超過(guò)10×106/L，細(xì)胞分類(lèi)以淋巴細(xì)胞為主，潘氏陽(yáng)性2例。病兒生化檢查正常。8例行腦脊液寡克隆抗體檢查均陰性。15例病兒均行顱腦MRI檢查，病灶主要分布在腦室周?chē)?、基底?jié)、腦干和小腦區(qū)域，T1加權(quán)像為等信號(hào)或稍低信號(hào)，T2加權(quán)像均為高信號(hào)，呈斑片狀、片狀、團(tuán)絮狀，部分融合成片。

2.3 治療結(jié)果

15例病兒前3 d均應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍靜脈滴注(20～30 mg/kg),后改每天口服強(qiáng)的松(2 mg/kg)，逐漸減量至停用，總療程2～3周左右，同時(shí)前5 d聯(lián)合丙種球蛋白(400 mg/kg)治療。多數(shù)病人在1周內(nèi)癥狀逐漸減輕,12例病人在2～3周后明顯好轉(zhuǎn)。所有病兒隨訪至少2年，全部經(jīng)過(guò)了復(fù)發(fā)-緩解的過(guò)程。其中3例復(fù)發(fā)超過(guò)4次，多因呼吸道感染及激素減量或停用誘發(fā)，再次用激素治療仍然有效。2例遺留局部的肢體癱瘓，1例遺留視神經(jīng)萎縮(10歲男孩，病程5年，共發(fā)作6次，每次顱腦MRI檢查都有新的病灶。

3 討 論

3.1 MS的臨床特征和發(fā)病原因

MS是一種神經(jīng)系統(tǒng)的慢性免疫性疾病，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘病變、軸突損傷為主要特點(diǎn)。兒童期起病占MS病人的2%～10%[2]，本病最常累及腦室周?chē)踪|(zhì)、視神經(jīng)、脊髓、腦干和小腦，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)散在分布的多病灶與病程中呈現(xiàn)的緩解復(fù)發(fā)為特點(diǎn)。BANWELL等[3]對(duì)兒童MS的系統(tǒng)性回顧分析顯示，50%～70%病人為多灶性的表現(xiàn)，30%～50%為單灶性表現(xiàn)，臨床特征如下：運(yùn)動(dòng)障礙占30%，感覺(jué)障礙占15%～30%，腦干癥狀占25%，視神經(jīng)炎占10%～22%，共濟(jì)失調(diào)占5%～15%。資料顯示，MS病兒首次發(fā)作更有可能是多灶性的ADEM樣的腦病[4-5]。本研究中15例病兒均為多灶性，有6例(40%)病兒在發(fā)病時(shí)或病程中出現(xiàn)視神經(jīng)受累的表現(xiàn)。

MS致病機(jī)制尚未明確，大量證據(jù)表明自身免疫反應(yīng)發(fā)揮著重要作用[6-7]，其中T細(xì)胞被認(rèn)為最為重要[8-10]。目前認(rèn)為MS的組織損傷以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是免疫反應(yīng)所致，如針對(duì)自身髓鞘堿性蛋白(MBP)產(chǎn)生的免疫攻擊，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)髓鞘的脫失，臨床上便會(huì)出現(xiàn)各種神經(jīng)功能的障礙。目前學(xué)者關(guān)于抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)和抗MBP的研究正廣泛進(jìn)行中。在兒童，這些抗髓鞘抗體似乎與腦病的發(fā)生密切相關(guān)[11-13]。在白種人，MS發(fā)病率同MHC單倍型高度相關(guān)，特別是含有HLADRB1*15.01位點(diǎn)的人群[14]。近年來(lái)研究認(rèn)為肥胖、空氣污染、過(guò)少紫外線暴露、維生素D缺乏、病毒感染、吸煙等是MS發(fā)病的危險(xiǎn)因素[15-17]。本研究中15例病兒發(fā)病前6周都有感染或免疫接種史，也提示了感染或者免疫接種所致免疫異常，可能在疾病的發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用。另外由于1,25-二羥維生素D3在塑造T細(xì)胞反應(yīng)、誘導(dǎo)T細(xì)胞的免疫抑制特性方面發(fā)揮重要的作用，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏癥與許多不同類(lèi)型的自身免疫性疾病相關(guān)，維生素D在MS發(fā)病過(guò)程中具有保護(hù)作用[18-19]，高水平的維生素D同MS的低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)緊密相關(guān)[20]。在臨床工作中也發(fā)現(xiàn)神經(jīng)免疫性疾病病人維生素D濃度要比正常人低的現(xiàn)象，也是今后需要進(jìn)行深入研究的一個(gè)方面。

3.2 MS的診斷和鑒別診斷

由于該病癥狀不典型，兒童MS與ADEM的診斷和鑒別診斷常常比較困難。IPMSSG參照了成人MS 2010年版McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)[21]，在2012年版中重新修訂了一些定義，使之更適合臨床的應(yīng)用。VAN等[22]對(duì)82例具有免疫介導(dǎo)獲得性脫髓鞘綜合征的兒童進(jìn)行了2年隨訪，采用2012版IPMSSG兒童MS的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，最后有35例病兒診斷為MS，其中30例病兒經(jīng)歷了第二次臨床事件，14例病兒第一次顱腦MRI檢查后即被確診。2012版IPMSSG對(duì)兒童MS的診斷的靈敏度為80%，特異度為100%，相比于2007版IPMSSG的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷時(shí)間提前了3.4個(gè)月。

ADEM臨床特征通常遵循單相病程，這種單相ADEM是回顧性的，需要長(zhǎng)時(shí)間的觀察和確認(rèn)。本組3例首診為ADEM病人，隨診復(fù)發(fā)，最后確診為MS。兒童獲得性脫髓鞘綜合征在5年內(nèi)最終被診斷為MS的概率各國(guó)的研究結(jié)果不盡相同，總體為15%～46%。由此看來(lái)，對(duì)于免疫介導(dǎo)獲得性脫髓鞘綜合征的病人，至少2年以上的隨訪是很有必要的。使用2012版IPMSSG的MS定義，ADEM病兒如果經(jīng)歷第二次非ADEM事件，有新的MRI病變出現(xiàn)，可以確診為MS。本研究病例數(shù)較少，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)類(lèi)似病兒。

3.3 MS的顱腦MRI、腦脊液檢查的特點(diǎn)

MS的典型MRI病灶表現(xiàn)：側(cè)腦室周?chē)漠惓2高信號(hào),沿血管長(zhǎng)軸呈手指狀放射分布,與胼胝體和側(cè)腦室呈直角關(guān)系,故稱(chēng)直角脫髓鞘征。MRI在MS的診斷中具有決定性作用，F(xiàn)LAIR序列中高信號(hào)斑塊與正常白質(zhì)的對(duì)比更加突出[23-24]。

兒童MS的腦脊液結(jié)果由于年齡不同而各異。通常情況下，白細(xì)胞計(jì)數(shù)范圍從0～50/mm3，以淋巴細(xì)胞為主。2017年McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)重新強(qiáng)調(diào)了腦脊液寡克隆區(qū)帶的早期診斷的重要性[25]。本研究15例病兒中8例進(jìn)行寡克隆區(qū)帶檢測(cè)，均為陰性，可能與本研究病兒年齡相對(duì)較小有關(guān)。

3.4 MS的治療

MS的治療，成人常用的有類(lèi)固醇激素、免疫球蛋白、血漿置換，另外已有9種藥物被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)緩解型MS治療。但兒童MS的治療用藥較為局限，目前認(rèn)為干擾素是較為安全的[26]，但由于其可能的副作用，最常見(jiàn)的不良事件包括流感樣綜合征(35%)、肝功能檢查異常(26%)和注射部位反應(yīng)(21%)等[27]，目前在臨床上較少應(yīng)用。與國(guó)內(nèi)多數(shù)醫(yī)院相同，本研究15例病兒均采用了大劑量激素和免疫球蛋白治療，在急性期使用尤其重要。然而，目前研究發(fā)現(xiàn)MS疾病的初期，兒童比成人更容易復(fù)發(fā)[28]，98%的MS病兒出現(xiàn)復(fù)發(fā)-緩解病程，而成人為84%[29]，同時(shí)有三分之一病兒出現(xiàn)早期認(rèn)知功能障礙。本研究中15例病兒均經(jīng)歷復(fù)發(fā)-緩解病程，有3例病兒發(fā)作超過(guò)4次，3例遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。因此對(duì)復(fù)發(fā)-緩解的病兒，如何能減少?gòu)?fù)發(fā)、避免遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥是很重要的。β-干擾素和醋酸格拉替雷被批準(zhǔn)作為成人MS第一線治療藥物已經(jīng)超過(guò)15年，目前在國(guó)外也被廣泛應(yīng)用于兒童病人，而且也是頗有成效的[26]。因此IPMSSG建議所有的MS的兒科病人，在緩解期應(yīng)考慮使用β-干擾素或者醋酸格拉替雷作為一線治療[1，30]，但在國(guó)內(nèi)尚未得到應(yīng)用。維生素D對(duì)減少疾病的復(fù)發(fā)可能有作用，也尚需進(jìn)一步的研究。

免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)獲得性脫髓鞘綜合征在兒科并不少見(jiàn)，MS是導(dǎo)致年輕病人非創(chuàng)傷性致殘的最常見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，對(duì)這類(lèi)病人的及時(shí)診斷、治療和隨訪是十分重要的，未來(lái)的研究工作仍然任重道遠(yuǎn)。