楊 偉， 劉宗軍， 郜俊清， 金惠根， 徐佑龍， 徐三彬， 劉偉偉

慢性重度心力衰竭（心衰）患者單純藥物治療5年生存率為40%～50%［1］，為此常需非藥物干預(yù)，如埋藏式心臟復(fù)律除顫器（ICD）和心臟再同步治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）等。 以往隨機(jī)對照試驗(yàn)研究結(jié)果表明CRT僅對QRS波增寬的重度心衰患者心功能具有益作用［2］。臨床上約80%慢性心衰患者伴窄QRS波（＜0.12 s），ICD僅對此類人群惡性心律失常有被動電擊治療作用，降低猝死率［3］，但對心功能無改善。對此類患者除了常規(guī)抗心衰藥物治療，目前尚無有效改善心功能的方法。近年研究顯示，去腎交感神經(jīng)術(shù)（renal denervation，RDN）可減輕腎臟交感神經(jīng)傳入及傳出神經(jīng)的過度激活，使心衰患者6 min步行試驗(yàn)（6MWT）步行距離增加［4］，但對左心室結(jié)構(gòu)和功能的作用尚有爭論。本研究在植入ICD基礎(chǔ)上對部分重度心衰患者進(jìn)行RDN治療，觀察該療法對慢性重度心衰伴窄QRS波患者遠(yuǎn)期左心功能和ICD放電（重度心衰所致惡性心律失常）的作用。

1 材料與方法

1.1 研究對象

20例重度慢性心衰患者，美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅲ～Ⅳ級，心電圖QRS波＜0.12 s，超聲心動圖示左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜40%；接受充分抗心衰藥物治療1個月以上；植入ICD。排除標(biāo)準(zhǔn)：腎動脈狹窄；腎小球?yàn)V過率＜30 mL·min-1·1.73 m-2；1 型糖尿?。粐?yán)重瓣膜疾??；懷孕或計(jì)劃懷孕；心肌梗死及腦血管意外急性期；收縮壓＜100 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。

將入選患者按信封法隨機(jī)分為兩組：甲組（10例）植入ICD后行常規(guī)藥物治療＋RDN術(shù)（ICD植入1周后），乙組（10例）植入ICD后僅予常規(guī)藥物治療。甲組男9例，女1例，平均年齡（67.5±13.4）歲；乙組男 6例，女 4例，平均年齡（64.3±11.1）歲。 心衰病因：甲組陳舊性心肌梗死5例，高血壓3例，擴(kuò)張型心肌病2例；乙組陳舊性心肌梗死4例，高血壓3例，擴(kuò)張型心肌病3例。各例患者出院后每月于?？崎T診隨訪，記錄心衰藥物治療情況。每3個月作血生化常規(guī)和腦鈉肽（BNP）水平檢測、超聲心動圖檢查、6MWT檢查，24 h動態(tài)心電圖及血壓監(jiān)測評估心律失常和血壓變化。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，各例患者均簽署知情同意書，并經(jīng)中國臨床試驗(yàn)平臺注冊（ChiCTRONN-17012699）。

1.2 RDN術(shù)

術(shù)前患者嚼服腸溶阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg，術(shù)中靜脈注射普通肝素6 000～8 000 U。自股動脈7 F血管鞘內(nèi)插入LIMA導(dǎo)管行左右腎動脈造影；參照REACH-Pilot研究中消融手術(shù)方法［4］，將6 F微孔灌注射頻消融導(dǎo)管置入左右腎動脈，以溫控模式（8～10 W，50℃）進(jìn)行螺旋式消融，每個點(diǎn)有效消融時間為60 s，左右腎動脈各消融6～8個點(diǎn)（相鄰消融點(diǎn)間隔0.5 cm）。術(shù)后復(fù)查腎動脈造影。

1.3 ICD事件監(jiān)測及終點(diǎn)指標(biāo)觀察

ICD事件監(jiān)測：甲組患者分別于ICD植入后（RDN術(shù)前）、RDN術(shù)后1年進(jìn)行，乙組患者分別于ICD植入后及術(shù)后1年進(jìn)行。ICD事件包括室性心動過速時ICD超速抑制治療——抗心動過速起搏（ATP）治療，心室顫動時ICD體內(nèi)電除顫治療。監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)1次ICD事件，即代表1次ICD放電。觀察主要終點(diǎn)指標(biāo)：死亡，ICD放電次數(shù)；次要終點(diǎn)指標(biāo)：BNP水平、LVEF、6MWT步行距離。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。所有計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組術(shù)前、術(shù)后及組間比較均用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床和超聲心動圖資料比較

甲組、乙組平均隨訪期相似，分別為（1.86±0.96）年、（1.87±0.93）年。隨訪期生化檢測、血流動力學(xué)和心功能變化比較見表1。隨訪期甲組患者較乙組患者NYHA心功能分級顯著降低（P＜0.001）；甲組無低血壓/暈厥和死亡發(fā)生，乙組2例死于心衰反復(fù)發(fā)作，兩組死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.15）；與乙組比較，甲組患者6MWT步行距離增大、血清BNP降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；盡管兩組平均心率無明顯差異，但甲組24 h平均收縮壓顯著高于乙組。

與術(shù)前測值相比，甲組隨訪期左心房內(nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑、室間隔厚度無明顯變化（P＞0.05），但左心室收縮末期內(nèi)徑減小，LVEF升高（P＜0.05）；乙組上述超聲心動圖測值均無明顯變化（P＞0.05）。兩組患者均接受指南推薦的心衰藥物治療（包括螺內(nèi)酯、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體阻斷劑、β受體阻滯劑），并達(dá)到耐受劑量。甲組2例和乙組8例在隨訪期加用髓襻利尿劑。

2.2 ICD放電情況

隨訪末期記錄到甲組2例、乙組5例ICD放電（P＝0.19），甲組總ICD放電次數(shù)顯著低于乙組（2次比40次，P＜0.01）。甲組RDN術(shù)后總放電次數(shù)較術(shù)前顯著減少（2次比31次，P＜0.01），其中RDN術(shù)前放電27次（24次ATP，3次電除顫）1例，2次（ATP）1例，術(shù)后均無放電；1例RDN術(shù)前放電2次（電除顫），隨訪期放電 1 次（ATP）；1 例 RDN 術(shù)前無放電，隨訪期放電1次（ATP）。乙組隨訪期記錄到5例ICD放電（共40次），其中3例多次發(fā)生電風(fēng)暴，1例1次ATP，1例1次電除顫。

3 討論

交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）過度激活是慢性心衰主要發(fā)病機(jī)制之一［5］。近年經(jīng)快速起搏建立豬心衰模型研究發(fā)現(xiàn)，RDN術(shù)通過抑制RAS、抗左心室重構(gòu)改善心功能［6］。去甲腎上腺素誘導(dǎo)鼠心肌病模型研究也顯示，RDN術(shù)通過抑制交感神經(jīng)過度激活改變β腎上腺素受體表達(dá)，從而抑制心肌纖維化、改善心功能［7-9］。Chen 等［10］最近報道采用0.9%氯化鈉溶液沖洗導(dǎo)管對心衰患者行RDN術(shù)，初步隨機(jī)對照研究結(jié)果令人鼓舞：術(shù)后6個月RDN術(shù)結(jié)合優(yōu)化心衰藥物組與單純優(yōu)化心衰藥物組相比，患者NYHA心功能分級降低、左心室收縮末期直徑縮小、LVEF明顯增高，氨基末端BNP前體（NT-proBNP）降低，同時不引起腎小球?yàn)V過率下降和腎動脈狹窄。本研究中采用6 F微孔灌注消融導(dǎo)管，與血管接觸面更大，熱量更易穿透血管壁達(dá)外膜神經(jīng)叢，增加消融效率，減少腎動脈損傷。

本組重度慢性心衰伴窄QRS波患者RDN術(shù)后1年左心室收縮功能改善（BNP下降，左心室收縮末期內(nèi)徑減小，LVEF增高）、運(yùn)動耐量提高，表明以往觀察到的RDN術(shù)治療急性期療效［11］可得到長期維持；RDN術(shù)后隨訪期24 h平均收縮壓輕度降低，且未發(fā)生低血壓事件和腎功能明顯惡化，提示該療法對重度心衰患者是安全的；雖然隨訪結(jié)果未見兩組死亡率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但乙組2例因反復(fù)心衰發(fā)作死亡，與甲組相比有死亡率增加趨勢，隱示RDN術(shù)通過去交感神經(jīng)作用對重度心衰死亡率下降趨勢有影響。

顯然，各種心臟病因引起的重度LVEF水平低下，使心電不穩(wěn)定，導(dǎo)致惡性心律失常風(fēng)險較正常心臟明顯增加。目前認(rèn)為，惡性室性心律失常或電風(fēng)暴發(fā)生機(jī)制與交感神經(jīng)過度激活有關(guān)［12-13］。因此，RDN術(shù)可阻斷交感神經(jīng)活性及神經(jīng)激素過度激活，有望對慢性重度心衰伴惡性心律失?；颊咂鸬姜?dú)特治療作用。國內(nèi)周耕等［5］學(xué)者已在近年加以闡述。Jackson等［14］在豬心肌梗死模型研究中發(fā)現(xiàn)，RDN術(shù)能減少梗死后室性心律失常。Ukena等［15］、Hoffmann等［16］先后報道RDN術(shù)治療控制慢性心衰和急性心肌梗死引起的室性快速心律失常電風(fēng)暴。之后，Ukena等［17］在國際多中心注冊研究中進(jìn)一步證實(shí)RDN術(shù)對減少快速室性心律失常（室性心動過速或心室顫動）發(fā)作的有效性。本研究對象均植入ICD，旨在預(yù)防心源性猝死。有趣的是，甲組RDN術(shù)治療后總ICD放電次數(shù)較乙組顯著減少。這些均提示，植入ICD（檢測和治療惡性心律失常）和實(shí)施RDN術(shù)（改善心功能）有望成為慢性重度心衰伴窄QRS波患者非藥物治療手段的較好組合。

本研究樣本量較小，研究結(jié)果可能出現(xiàn)偏倚；觀察時間較短，尚需更長時間、更大樣本觀察，進(jìn)一步證實(shí)本研究發(fā)現(xiàn)。

［1］ Allman KC， Shaw LJ， Hachamovitch R， et al.Myocardial viability testing and impact of revascularization on prognosis in patientswith coronary artery disease and leftventricular dysfunction： a meta-analysis［J］.J Am Coll Cardiol， 2002， 39：1151-1158.

［2］ Cleland JG，Daubert JC，Erdmann E，et al.The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure［J］.N Engl J Med，2005，352：1539-1549.

［3］ Greenberg H， Case RB，Moss AJ， et al.Analysis of mortality events in the Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial（MADIT-Ⅱ）［J］.J Am Coll Cardiol， 2004， 43： 1459-1465.

［4］ Davies JE，Manisty CH，Petraco R，et al.First-in-man safety evaluation of renal denervation for chronic systolic heart failure：primary outcome from REACH-Pilot study［J］.Int J Cardiol，2013，162：189-192.

［5］ 周 耕，盧 川，程永德．腎交感神經(jīng)消融術(shù)研究進(jìn)展［J］．介入放射學(xué)雜志，2013，22：1-7．

［6］ 謝 赟，劉奇良，徐佑龍，等．腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)治療快速起搏致豬心力衰竭的療效［J］．中華心血管病雜志，2014，42： 48-52．

［7］ Liu Q，Zhang Q，Wang K，et al.Renal denervation findings on cardiac and renal fibrosis in rats with isoproterenol induced cardiomyopathy［J］.Sci Rep， 2015， 5： 18582.

［8］ 劉 倩，李珍珍，章 奇，等．腎去交感神經(jīng)術(shù)對異丙腎上腺素誘發(fā)的慢性心功能不全大鼠左心房心肌纖維化的影響［J］．中華心血管病雜志，2015，43：1040-1045．

［9］ Zheng H，Liu X，Sharma NM，et al.Renal denervation improves cardiac function in rats with chronic heart failure：effects on expression of beta-adrenoceptors［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol， 2016， 311： H337-H346.

［10］ Chen W， Ling Z， Xu Y， et al.Preliminary effects of renal denervation with saline irrigated catheter on cardiac systolic function in patients with heart failure： a prospective， randomized，controlled， pilot study［J］.Catheter Cardiovasc Interv， 2017， 89：E153-E161.

［11］ Gao JQ， Xie Y，Yang W，et al.Effects of percutaneous renal sympathetic denervation on cardiac function and exercise tolerancein patients with chronic heart failure［J］.Rev Port Cardiol，2017， 36：45-51.

［12］ Zipes DP.Heart-brain interactions in cardiac arrhythmias： role of the autonomic nervous system［J］.Cleve Clin J Med， 2008，75：S94-S96.

［13］ Huang B，Scherlag BJ，Yu L，et al.Renal sympathetic denervation for treatment of ventricular arrhythmias：a review on current experimental and clinical findings［J］.Clin Res Cardiol， 2015，104：535-543.

［14］ Jackson N， Gizurarson S， Azam MA， et al.Effects of renal artery denervation on ventricular arrhythmias in a postinfarct model［J］.Circ Cardiovasc Interv， 2017， 10： e004172.

［15］ Ukena C， Bauer A， Mahfoud F， et al.Renal sympathetic denervation for treatment of electrical storm：first-in-man experience［J］.Clin Res Cardiol， 2012， 101： 63-67.

［16］ Hoffmann BA， Steven D， Willems S， et al.Renal sympathetic denervation as an adjunct to catheter ablation for the treatment of ventricular electrical storm in the setting of acute myocardial infarction［J］.J Cardiovasc Electrophysiol， 2013， 24： 1175-1178.

［17］ Ukena C， Mahfoud F， Ewen S， et al.Renal denervation for treatment of ventricular arrhythmias：data from an International Multicenter Registry［J］.Clin Res Cardiol， 2016， 105： 873-879.