李曉可，鄒榮鑫，黃海燕，應(yīng) 穎，陳 勇*

(1.寧波大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，浙江 寧波 315211；2.寧波市第二醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，浙江 寧波 315010)

表觀遺傳學(xué)最初是在19世紀(jì)40年代由Conrad Waddington提出的概念，目前表觀遺傳學(xué)是指在不改變核苷酸序列的情況下，通過基因修飾使基因表達水平發(fā)生改變，從而產(chǎn)生可遺傳的表型。主要包括組蛋白修飾、染色體重塑、染色體失活及RNA編輯等。組蛋白乙?；潜碛^遺傳學(xué)中的重要機制之一。組蛋白N端賴氨酸殘基在組蛋白乙?；?histone acetylases，HATs)的作用下結(jié)合乙?；?，使組蛋白所帶的負電荷增加，導(dǎo)致其與同樣帶負電荷的DNA作用力減弱，DNA易于解聚，有利于基因的轉(zhuǎn)錄；相反地，組蛋白在去乙?；?histone deacetylases，HDACs)的作用下解離乙?；?，使染色質(zhì)結(jié)構(gòu)緊密，從而抑制基因的轉(zhuǎn)錄。HDACs可根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)、功能、定位和表達分為4類(class Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ)。目前研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白乙?；跋嚓P(guān)酶在多種疾病中發(fā)揮著重要作用。組蛋白低乙?；梢鸲喾N腫瘤的發(fā)生；組蛋白乙?；€可影響哮喘的發(fā)病以及慢性阻塞性肺病對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)，與糖尿病的發(fā)病有密切關(guān)系；同時，組蛋白乙酰化也參與風(fēng)濕免疫疾病的發(fā)生發(fā)展[1- 3]。

1 組蛋白乙?；c系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種多系統(tǒng)損害的慢性自身免疫性疾病。主要病理改變?yōu)檠仔苑磻?yīng)和血管異常，可引起皮膚、關(guān)節(jié)、漿膜、心臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)等多系統(tǒng)損害。系統(tǒng)性紅斑狼瘡在青年女性中發(fā)病率較高，男女比例約為1∶9。系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機制尚不明確。但目前認為多種基因和環(huán)境因素對其發(fā)病和疾病的進展相關(guān)[4]。CD4+T細胞可影響自身抗體的產(chǎn)生和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病及疾病活動度[5]。在SLE患者的CD4+T細胞中，組蛋白H3和H4普遍為去乙?；癄顟B(tài)。麥考酚酸(mycophenolic acid，MPA)可通過調(diào)控SLE患者CD4+T細胞中HATs和HDACs的表達而增加組蛋白H3及H4乙?；乃?；同時，可以作用于CD40L啟動子上H4的乙?；瘉硪种艭D40L的表達[6]，從而抑制機體免疫功能。而在SLE患者的單核細胞中，組蛋白H4的乙酰化水平較正常人明顯升高(179種基因中的組蛋白H4乙?；骄?[7]；同時，研究發(fā)現(xiàn)4種組蛋白H4中的賴氨酸殘基K5、K8、K12以及K16均增高[8]。單核細胞中組蛋白H4乙?；捎绊慖FNα、 NF-κB和MAP激酶途徑[7]，組蛋白H4乙?；质躀FNα及IRF1等細胞因子的調(diào)控[7- 8]，可能通過此途徑參與SLE的炎性反應(yīng)。狼瘡性腎炎患者血漿中HDAC含量及活動期患者HAT低于正常人群，與IL- 6和IFN-γ呈負相關(guān)，HAT和HDAC可能影響IL- 6和IFN-γ等細胞因子水平，參與狼瘡性腎炎的發(fā)病[9]。SLE患者組蛋白H4高乙?；梢约铀倮钳徥蠹膊〉倪M展，加重蛋白尿和皮膚損傷，增加腎小球免疫球蛋白的沉積，同時增加病死亡率。在高乙?；慕M蛋白的機體中，骨髓源性的樹突狀細胞分泌的CD40、CD86、IL- 6和TNFα增加，同時分泌IL- 2增加[10]，可能促進T細胞的生成。組蛋白H4中賴氨酸8、12和16以及組蛋白H2B中賴氨酸12乙?；皆黾拥腟LE患者，疾病活動度增加；而在SLE患者中，有狼瘡性腎病的患者組蛋白H4及H4賴氨酸殘基8、12和16乙?；壤^未并發(fā)腎病的SLE患者更高，乙酰化的組蛋白H4中賴氨酸8、12和16在SLE患者中具有較高的敏感度及特異性，乙?；慕M蛋白H2B中賴氨酸12與狼瘡性腎病也具有相關(guān)性[11]，可對早期狼瘡性腎病的發(fā)現(xiàn)提供一定幫助。

2 組蛋白乙酰化與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是以侵蝕性、對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性自身免疫疾病?；静±砀淖?yōu)榛ぱ缀脱苎祝梢痍P(guān)節(jié)軟骨和骨破壞。目前發(fā)病機制尚不明確?；钴S的前炎性因子如TNF、IL- 1α和IL- 6在滑膜炎的發(fā)病機制中至關(guān)重要；同時，可引起連鎖反應(yīng)，在RA的發(fā)病及病程中起到重要作用。而組蛋白乙?；赏ㄟ^調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄從而調(diào)控前炎性因子的生成[12]。Sirtuin1(SIRT1)是Ⅲ類組蛋白去乙?；?，通過調(diào)控基因的表達，參與前炎性細胞因子的調(diào)控。在RA患者的外周血單核細胞中，胞質(zhì)內(nèi)SIRT1活性較健康人明顯下降，且SIRT1水平與血清中細胞因子IL- 23水平呈正相關(guān)，與外周血單核細胞水平呈負相關(guān)[13]，考慮SIRT1可能參與IL- 23生成及單核細胞凋亡的調(diào)控。許多研究發(fā)現(xiàn)，成纖維樣滑膜細胞(fibroblast-like synoviocytes，F(xiàn)LS)在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用，近來認為是可治療RA的一個重要靶點。研究發(fā)現(xiàn)，長期暴露于TNFα下，可降低FLS中組蛋白的水平，但FLS中剩余組蛋白的乙?；絽s升高[14]，表明TNFα可能在基因水平參與RA的發(fā)病。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細胞(rheumatoid arthritis synovial fibroblasts，RASFs)的IL- 6啟動子中，IL- 6的高表達與組蛋白H3乙?；咚较嚓P(guān)，組蛋白H3高乙?；梢餜ASFs中IL- 6生成增加，從而參與RA的發(fā)病[15]。同時，組蛋白乙?；赡芘cRORγt的表達相關(guān)，在Th17分化細胞中，TNFα抑制劑可通過降低HATs(如p300、CBP及PCAF等)抑制H3和H4的乙?；M而抑制RORγt和mRNA的表達。TNFα抑制劑抑制與RORγt啟動子結(jié)合的上游轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，并且與輔助活化劑CBP、P300及PCAF共同影響，調(diào)控HAT/HDAC活性及RORγt組蛋白乙?；痆16]，進一步拓寬了對TNFα抑制劑在RA治療中免疫調(diào)節(jié)作用機制的認識。

3 組蛋白乙?；c系統(tǒng)性硬化癥

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)是一種臨床上以彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征，累及血管和廣泛結(jié)締組織的系統(tǒng)性自身免疫病，以30～50歲好發(fā)，女性多見。B細胞在SSc發(fā)病機制中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。在SSc患者B細胞中組蛋白H4整體呈高乙酰化，且與SSc的活動度呈正相關(guān)；與HDAC2的表達呈負相關(guān)[17]。SSc常有血管功能障礙，有研究發(fā)現(xiàn)HDAC5影響血管生成，與正常人相比，SSc患者血管內(nèi)皮細胞中HDAC5升高，且發(fā)現(xiàn)HDAC5參與調(diào)節(jié)的基因如CYR61、PURL2和FSTL1參與血管生成和纖維化[18]。認為HDAC5在SSc患者血管內(nèi)皮細胞中的高表達使上述基因去乙?；种苹蜣D(zhuǎn)錄及后續(xù)表達，從而促進血管內(nèi)皮細胞的生成。又發(fā)現(xiàn)，HDAC3中的SIRT1水平在SSc的皮膚活檢及纖維母細胞中均低于正常人，SIRT1還可調(diào)節(jié)細胞內(nèi)乙酰轉(zhuǎn)移酶p300的含量[19]，p300可增加組蛋白乙?；乃?，從而認為HDAC3中的SIRT1參與組蛋白的乙?；绊慡Sc的發(fā)病和活動性。在SSc的內(nèi)臟損害中，肺受累僅次于消化道受累，是SSc的主要死亡原因。研究發(fā)現(xiàn)，在肺纖維化的SSc患者的外周血單核細胞中，SIRT1低于無肺纖維化的SSc患者；在體外培養(yǎng)的肺成纖維細胞中，SIRT1的活化或過度表達可以抑制TNF-α介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，也抑制膠原蛋白的生成，從而抑制纖維化的發(fā)生[20]。

4 存在問題及展望

近年來，表觀遺傳學(xué)，尤其組蛋白修飾在國內(nèi)外研究中發(fā)展迅速，組蛋白甲基化、乙?；⒎核鼗土姿峄葏⑴c風(fēng)濕免疫疾病的發(fā)病及疾病進展。目前風(fēng)濕免疫疾病的發(fā)病機制尚不明確，而組蛋白乙酰化在風(fēng)濕免疫疾病中的調(diào)控機制尚不夠深入。在今后的研究中，可以對相關(guān)基因中組蛋白乙酰化水平變化、后續(xù)mRNA和蛋白質(zhì)的表達、相關(guān)通路以及藥物對組蛋白乙?；挠绊戇M行進一步研究，這可能對更深入地了解風(fēng)濕免疫疾病的發(fā)病機制起著重要作用，也對選擇制定更多的治療方案具有一定價值。