牛廣林，程昌盛，潘衛(wèi)珍，黃獻球

(廣西桂東人民醫(yī)院，廣西 桂東 543001)

鐵是人體內(nèi)最豐富及維持機體生命活動必需的微量元素之一，廣泛參與呼吸作用、DNA修復(fù)、氧氣運輸、細胞分裂等重要的生命代謝活動，過量的鐵會引起活性氧增加導(dǎo)致氧化應(yīng)激而造成細胞凋亡[1]。鐵蛋白是鐵在體內(nèi)的主要貯存蛋白，通過將鐵攝入儲存來防止細胞內(nèi)游離Fe3+水平過高而產(chǎn)生毒性作用，因此其在鐵的儲存代謝及平衡中有極其重要的作用。血清鐵蛋白水平是反映體內(nèi)儲鐵情況的主要指標(biāo)，鐵蛋白廣泛存在于肝臟組織中，肝內(nèi)鐵過量沉積可造成肝細胞損傷，目前認為諸多的肝臟疾病如病毒性肝炎、脂肪肝、肝纖維化、肝硬化及肝癌等均與鐵蛋白水平異常有關(guān)[2-3]。本文就近年來鐵蛋白與肝臟疾病關(guān)系的研究進展做一綜述如下。

1 鐵蛋白概述

1.1鐵蛋白的結(jié)構(gòu)：鐵蛋白是由法國科學(xué)家Laufberger與1937在從馬脾中分離所得，之后研究發(fā)現(xiàn)鐵蛋白存在于各種組織和體液中，在1980年由Worwood等人發(fā)現(xiàn)在人血清中也存在鐵蛋白，并認為檢測血清鐵蛋白的水平能評估鐵在體內(nèi)的儲存情況[4]。鐵蛋白核心為三價鐵聚合物，在鐵核心外周存在24個蛋白質(zhì)亞單位圍繞形成去鐵蛋白外殼，每個亞單位由輕亞基(L型，主要存在肝臟組織中)和重亞基(H型。主要存在心臟組織中)的兩種亞基按不同比例復(fù)合而成，H亞單位直接影響鐵蛋白的免疫調(diào)節(jié)活動，并在細胞因子受體介導(dǎo)的細胞傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，在不同組織類型和炎性反應(yīng)水平的狀態(tài)下，H型和L型的比例是有所不同的。在正常人血清鐵蛋白中L型所占比例較高，而在一些肝臟疾病，如肝癌患者中H型占比例明顯升高[5]。

1.2鐵蛋白的功能：鐵蛋白可有肝細胞、巨噬細胞及kupffer細胞等分泌，可儲存鐵及對調(diào)節(jié)鐵代謝。鐵分子通常是以水合氧化鐵的無機形成儲存于鐵蛋白內(nèi)部，鐵是構(gòu)成各種金屬酶的必需成分，合成血紅蛋白、肌紅蛋白等而起到運輸或儲存氧和傳遞電子功能，并參與激素合成、提高機體抗感染能力、維持體溫及協(xié)助運輸其他物質(zhì)等。當(dāng)體內(nèi)鐵含量增高時，鐵蛋白可將二價鐵轉(zhuǎn)換為三價鐵進行儲存，防止高濃度鐵對細胞產(chǎn)生毒性作用，而當(dāng)機體細胞生長、氧化損傷修復(fù)或一些特殊功能對鐵的需求量增加時，鐵蛋白又能隨時將鐵釋放以滿足機體需求[6]。機體鐵缺乏或超載與諸多疾病密切相關(guān)，鐵蛋白水平的檢測可作為許多疾病診斷和治療的參考依據(jù)，當(dāng)鐵蛋白水平下降時提示缺鐵性貧血，當(dāng)其水平升高時則可提示腫瘤、肝臟疾病、炎性反應(yīng)或反復(fù)輸血等因素影響[7]。

2 鐵蛋白與肝臟疾病關(guān)系

肝臟內(nèi)鐵含量約占機體儲鐵量的1/3，是體內(nèi)最大的儲存鐵的器官，但肝臟鐵過量沉積時可誘導(dǎo)肝細胞發(fā)生Feton反應(yīng)而形成氧自由基、活性氧和羥基自由基等，進而造成肝細胞受損。研究表明，鐵蛋白水平的改變與肝細胞受損及損傷程度密切相關(guān)；而檢測鐵蛋白水平有助于肝臟疾病的診斷與治療[8]。

2.1病毒性肝炎與鐵蛋白的關(guān)系：肝臟在鐵的吸收、儲存及轉(zhuǎn)運中均發(fā)揮了重要作用，血清鐵蛋白與肝臟嚴(yán)重活動度密切相關(guān)，研究表明病毒性肝炎患者血清鐵蛋白水平與ALT、AST呈正相關(guān)，與ALB呈負相關(guān)；丙型肝炎患者血清鐵蛋白水平明顯高于乙型肝炎患者，提示慢性丙型肝炎患者鐵超載現(xiàn)象比慢性乙型肝炎更為明顯[9]。曹寒沁通過對慢性乙型肝炎患者血清鐵蛋白水平的檢測后發(fā)現(xiàn)，患者血清鐵蛋白水平明顯高于健康對照組，且與ALT水平呈明顯正相關(guān)，認為血清鐵蛋白水平可作為肝臟受損的重要參考指標(biāo)，對慢性乙型肝炎病情及預(yù)后判斷具有非常重要的意義[10]。肝臟內(nèi)鐵含量對乙型肝炎病毒長期攜帶狀態(tài)的形成具有重要意義，攜帶大量鐵的肝細胞易于感染乙型肝炎病毒及利于病毒輔助。當(dāng)肝細胞炎性反應(yīng)或壞死時，鐵蛋白水平明顯增高，而血清鐵蛋白升高水平隨著肝臟炎性反應(yīng)程度呈正相關(guān)[11]。同樣在鄧測川等的研究中，慢性乙型肝炎患者血清鐵蛋白升高異常率為53.06%，HBV-DNA低載量與高載量兩組間血清鐵蛋白水平均數(shù)有明顯差異，且血清鐵蛋白水平與ALT、AST、總膽紅素水平呈正相關(guān)，提示慢性乙型肝炎患者血清鐵蛋白升高程度與肝損傷有關(guān)，可反映機體的炎性反應(yīng)狀態(tài)[12]。趙晶晶等的研究指出，戊型肝炎、藥物性肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎患者血清鐵蛋白水平依次升高，血清鐵蛋白水平與ALT、AST升高程度一致，且血清鐵蛋白水平在急性肝炎中升高水平比慢性肝炎更明顯，提示血清鐵蛋白水平與肝臟炎性反應(yīng)程度呈正相關(guān)，其比ALT、AST更能反映丙肝患者病情[13]。血清鐵蛋白雖然無法像肝臟病毒檢測對肝臟炎性反應(yīng)活動程度作出準(zhǔn)確判斷，但其作為肝臟損傷的輔助指標(biāo)，在病毒性肝炎患者肝臟受損程度的判斷及預(yù)后評價方面具有重要臨床價值。

2.2脂肪肝與鐵蛋白的關(guān)系：脂肪肝主要有非酒精性脂肪肝(NAFLD)和酒精性脂肪肝(AFLD)兩種，目前研究的較多的是NAFLD與鐵蛋白之間的關(guān)系，近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，除了糖類、酯類代謝紊亂、胰島素抵抗外，血清鐵蛋白增高也與NAFLD密切相關(guān)。張聞平等通過超聲影像學(xué)結(jié)合血清鐵蛋白指標(biāo)檢測來探討NAFLD與血清鐵蛋白相關(guān)性后發(fā)現(xiàn)，病例組患者血清鐵蛋白測定值明顯高于健康體檢者，應(yīng)用血清鐵蛋白診斷NAFLD的敏感度、特異度、誤診率及漏診率分別為75.0%、75.0%、27.5%、25.0%，認為NAFLD患者血清鐵蛋白水平明顯升高，且與超聲診斷結(jié)果具有明顯相關(guān)性[14]。鄧笑偉等分析了NAFLD患者與體檢健康者血清鐵蛋白后發(fā)現(xiàn)，兩組血清鐵蛋白水平比較差異有顯著性，NAFLD患者水平更改，且血清鐵蛋白水平與ALT、舒張壓、血尿酸、空腹血糖呈正相關(guān)，認為血清鐵蛋白水平增高是引起NAFLD的危險因素之一[15]。馬會民等研究表明NAFLD患者血清鐵蛋白水平明顯增高，認為其可能是通過影響肝臟脂質(zhì)代謝參與NAFLD的發(fā)生和進展，鐵對溶酶體膜的破壞最為顯著，還能通過增強脂質(zhì)過氧化促進脂肪性肝炎的發(fā)生[16]。KowdleyKV等研究顯示，血清鐵蛋白是非酒精性脂肪肝患者組織炎性反應(yīng)嚴(yán)重程度和晚期肝纖維化的獨立預(yù)測指標(biāo)[17]，血清鐵蛋白水平的升高，反映NAFLD患者疾病嚴(yán)重程度，其可作為NAFLD患者疾病進展一個簡單、有效且實用的輔助指標(biāo)，還可鑒別NAFLD患者是否具有更嚴(yán)重疾病。此外有研究顯示，血清鐵蛋白對NAFLD患者早期肝纖維化診斷曲線下面積為0.688(P=0.005)，當(dāng)血清鐵蛋白水平=93μg/L時診斷的靈敏度和特異性分別為73%和67%，提示血清鐵蛋白水平升高有助于反映NAFLD患者早期肝纖維化變化[18]。

2.3肝硬化與鐵蛋白的關(guān)系：肝臟彈性測定是一種識別早期肝硬化的無創(chuàng)性檢查方法，但其準(zhǔn)確率容易受到患者肥胖、炎性反應(yīng)壞死、膽汁淤積及肋間隙大小等因素影響。而在實驗室指標(biāo)方面，透明質(zhì)酸(HA)是反映肝纖維最敏感的指標(biāo)之一。近年來研究發(fā)現(xiàn)，血清鐵蛋白也能很好地反映肝纖維化。金宏慧等的研究發(fā)現(xiàn)，血清鐵蛋白在肝硬化患者中的水平明顯增高，且隨著肝硬化分級加重，患者血清鐵蛋白水平也隨之增高[19]，C級患者處于最高水平。進一步分析顯示，不同肝硬化分級的患者，其血清鐵蛋白水平與HA呈顯著正相關(guān)，提示肝硬化血清鐵蛋白水平與HA水平有顯著相關(guān)性，血清鐵蛋白水平在反映肝硬化程度上與HA同等重要。翟浩亮等比較分析發(fā)現(xiàn)，肝硬化失代償患者生存組與死亡組的血清鐵蛋白水平比較，差異有顯著性，血清鐵蛋白與終末期肝病危險度評分模型(MELD)積分及Child-Turcotte-Pugh積分呈正相關(guān)，認為血清鐵蛋白水平與肝硬化失代償期患者病變程度及短期預(yù)后有關(guān)，對預(yù)測肝硬化失代償期患者早期死亡率具有重要意義[20]。

2.4肝癌與鐵蛋白的關(guān)系：越來越多的研究顯示，腫瘤組織可合成和分泌鐵蛋白，鐵蛋白水平升高可見于多種惡性腫瘤如肝癌、乳腺癌、白血病、肺癌等，而且在腫瘤體內(nèi)鐵含量未發(fā)生改變時，鐵蛋白水平已出現(xiàn)明顯增高現(xiàn)象，其原因可能是腫瘤發(fā)生過程中機體對鐵的利用率下降而引起血清鐵蛋白水平的異常增高[21]。在原發(fā)性肝癌患者中血清鐵蛋白水平顯著升高，被視為原發(fā)性肝癌的第二血清學(xué)標(biāo)志物，尤其是在AFP陰性患者中更具臨床意義，其敏感性高于AFP 90%以上。有研究認為，肝細胞癌發(fā)生率增加原因與鐵對DNA的自由基損傷有關(guān)[22]。原永明等通過對肝癌患者及正常對照組血清鐵蛋白的檢測發(fā)現(xiàn)，肝癌患者血清鐵蛋白水平明顯高于正常對照組，認為該指標(biāo)的含量檢測與肝癌具有相關(guān)性，可作為肝癌嚴(yán)重程度的一個判斷參考指標(biāo)[23]。另有研究認為，血清鐵蛋白可作為非特異性腫瘤標(biāo)志物及腫瘤輔助診斷指標(biāo)，其水平與腫瘤細胞發(fā)生浸潤和轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為有關(guān)。在肝癌患者不同的臨床TMN分期中，血清鐵蛋白水平可隨著病情進展呈上升趨勢，且在有淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移者中的水平明顯高于無轉(zhuǎn)移者，在Ⅲ期及Ⅳ期患者中血清鐵蛋白水平進一步升高，其往往提示患者預(yù)后不佳[24]。目前諸多研究提倡聯(lián)合檢測來輔助診斷原發(fā)性肝癌，在黃麗麗的研究中，聯(lián)合檢測血清鐵蛋白、甲胎蛋白、惡性腫瘤特異性生長因子的敏感性和特異性均高于單個指標(biāo)，認為聯(lián)合檢測有助于提高原發(fā)性肝癌診斷的敏感性和特異性[25]。王國杰等研究發(fā)現(xiàn)，在AFP陰性的肝細胞癌患者中鐵蛋白水平明顯升高，聯(lián)合檢測血清鐵蛋白、CEA、AFU、CA199可用于AFP陰性的肝細胞癌患者的實驗室診斷，并提高肝細胞癌的檢出率[26]。

總之，鐵作為細胞生長必需元素可促進DNA合成，肝癌細胞高增值需要大量鐵，從而誘導(dǎo)血清鐵蛋白水平增高，而鐵蛋白有可促進腫瘤細胞增殖及血管形成，因此血清鐵蛋白可被視為腫瘤標(biāo)志物來輔助肝癌的臨床診斷。

3 結(jié)語

綜上所述，鐵參與了機體諸多生命代謝活動，鐵蛋白在調(diào)節(jié)機體鐵儲存和代謝、調(diào)節(jié)細胞增殖和氧化損傷等等方面發(fā)揮重要作用，兩者均廣泛存在于肝臟組織中，血清鐵蛋白作為體內(nèi)較為穩(wěn)定的鐵的儲存形式，其水平的異常改變與肝臟疾病密切相關(guān)，檢測血清鐵蛋白水平有助于肝損傷程度的判斷及反應(yīng)肝臟疾病的治療和預(yù)后情況。國內(nèi)外越來越多的研究表明血清鐵蛋白水平在病毒性肝炎、肝硬化、脂肪肝及肝癌等患者中均出現(xiàn)異常增高，在這些疾病的診斷、治療及監(jiān)測方面具有較高的臨床價值。相信隨著對鐵蛋白結(jié)構(gòu)及功能研究的深入，其在肝臟疾病的特異性診斷、病情動態(tài)監(jiān)測及療效判斷方面將發(fā)揮獨特的作用。