茍玉蕭 綜述 劉鋼 審校(四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 成都 610041)

硬皮病(scleroderma)是一種以特異性的抗體產(chǎn)生、血管損傷及皮膚和器官纖維化為特征的自身免疫性疾病，可累及心臟、肺、腎臟、胃腸道等器官，其中肺部受累占硬皮病患者死亡原因的57.0%；在近20年，因心臟、肺的并發(fā)癥引起硬皮病患者死亡的人數(shù)逐漸升高[1]。目前，硬皮病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但隨著近幾年研究的深入，對(duì)其發(fā)病機(jī)制上有了一定了解，包括多種信號(hào)通路、細(xì)胞、免疫因素、遺傳因素等作用，其他可能機(jī)制有感染因素觸發(fā)、表觀遺傳學(xué)修飾等。目前，硬皮病相關(guān)間質(zhì)性肺炎(Scleroderma interstitial lung disease， SSc-ILD)的治療以免疫抑制劑為主，生物制劑、免疫球蛋白等可能有一定的療效。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 相關(guān)信號(hào)通路

1.1.1 轉(zhuǎn)換生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)通路 SSc-ILD中研究最多的信號(hào)通路為TGF-β通路，TGF-β由損傷的肺細(xì)胞、纖維細(xì)胞、炎性細(xì)胞等釋放，可調(diào)節(jié)免疫，募集巨噬細(xì)胞至肺損傷部位，促進(jìn)T細(xì)胞、B細(xì)胞發(fā)育、分化及增殖，并促進(jìn)細(xì)胞因子釋放[2]。TGF-β通過(guò)細(xì)胞表面受體主要激活經(jīng)典Smad途徑，使Smad2/Smad3磷酸化，與Smad4結(jié)合后促進(jìn)I型膠原、Ⅱ型膠原、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白、纖溶酶原激活物抑制物、 熱休克蛋白47、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子等表達(dá)[3-4]，引起肺泡上皮細(xì)胞增生，肌纖維細(xì)胞增多及細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)蛋白聚集，從而促進(jìn)肺組織發(fā)生炎癥、損傷及纖維化[2]。TGF-β還可抑制作為核受體之一的轉(zhuǎn)錄因子過(guò)氧化物酶增殖活化受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPAR-γ)的表達(dá)，而PPAR-γ的激動(dòng)劑IVA337目前已被發(fā)現(xiàn)具有抗纖維化作用[3,5]。孤兒核受體NR4A1是TGF-β信號(hào)的內(nèi)源性抑制劑，NR4A1的激動(dòng)劑Cytosporone-B促進(jìn)NR4A1的調(diào)節(jié)活性，抑制TGF-β信號(hào)通路，終止過(guò)度的組織效應(yīng)，可抑制纖維化[6]。幾丁質(zhì)酶1、E3泛素連接酶亦通過(guò)TGF-β途徑調(diào)節(jié)纖維化過(guò)程[7-8]。

1.1.2 凝血酶通路 凝血酶是血液凝固過(guò)程中的主要成分，在SSc-ILD患者及博來(lái)霉素誘導(dǎo)的ILD小鼠中，其在支氣管肺泡灌洗液中含量增多，具有高度活性[2]。凝血酶主要作用于蛋白酶活化受體1來(lái)調(diào)節(jié)組織重建，促進(jìn)正常纖維細(xì)胞分化為肌纖維細(xì)胞，刺激上皮細(xì)胞黏附及增殖，促纖維化細(xì)胞因子如TGF-β、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子等表達(dá)；同時(shí)，凝血酶可通過(guò)CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白(CCAAT enhancer-binding homologous protein，CHOP)的表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡；在肺泡上皮細(xì)胞(alveolar epithelial cell，AEC)中，凝血酶通過(guò)Ets-1依賴途徑引起CHOP表達(dá)增多；而在肺成纖維細(xì)胞中，則通過(guò)Myc依賴途徑引起CHOP表達(dá)減少。此外，凝血酶還可通過(guò)天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶3的作用促進(jìn)AEC壞死[9]。

1.1.3 Wnt/β-連接素通路 Wnt/β-連接素通路中的各成分在SSc患者的皮膚樣本、特異性肺纖維化組織、博來(lái)霉素誘導(dǎo)的皮膚纖維化小鼠皮膚樣本中增多。Wnt蛋白是調(diào)脂過(guò)程產(chǎn)生的一種糖蛋白，作為配體結(jié)合細(xì)胞膜上由Frizzled受體與低密度脂蛋白相關(guān)蛋白受體5/6組成的共受體，通過(guò)抑制由結(jié)腸腺瘤性息肉病蛋白、糖原合成激酶3β、軸蛋白、β連接素和酪蛋白激酶Iα等共同組成的復(fù)合體的活性，使細(xì)胞漿中的β連接素增多，易位至細(xì)胞核后與T細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子/淋巴增強(qiáng)連接因子轉(zhuǎn)錄因子共同作用促進(jìn)WNT1-誘導(dǎo)信號(hào)蛋白1的表達(dá)，對(duì)細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、分化起重要作用[10]。SSc-ILD可能參與支氣管肺泡連接處的上皮細(xì)胞再生及上皮基質(zhì)遷移過(guò)程，引起肺組織結(jié)構(gòu)不可逆性重建[2]。 在體外實(shí)驗(yàn)中，重組Wnt蛋白可活化成纖維細(xì)胞，并促進(jìn)其分化為肌成纖維細(xì)胞，增加細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的分泌；在體內(nèi)試驗(yàn)中，通過(guò)對(duì)皮下脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)基因使其高表達(dá)Wnt10b，3周后皮膚纖維化范圍可擴(kuò)大，皮膚厚度增加，羥脯氨酸累積并且肌成纖維細(xì)胞數(shù)量可增加[10]。

1.1.4 Toll樣受體4(Toll-like receptors 4，TLR4) 信號(hào)通路 TLR4是TLR受體家族中的一種，存在于免疫細(xì)胞(淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等)及Ⅰ型/Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞表面[11]，為革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁上脂多糖的重要受體，可觸發(fā)免疫反應(yīng)，引起炎癥及肺組織損傷。其主要內(nèi)源性配體有高遷移率族蛋白1、 纖維連接蛋白、粘蛋白C、表面活性蛋白A等[12]。TLR4活化髓樣分化因子88依賴和/或非依賴信號(hào)，激活核因子活化B細(xì)胞κ輕鏈增強(qiáng)子和炎性細(xì)胞因子；TLR4信號(hào)通路還可激活干擾素調(diào)節(jié)因子5 ，引起淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞、纖維細(xì)胞中目標(biāo)基因的表達(dá)，導(dǎo)致血管活化、炎癥及組織纖維化[13]。粘蛋白C通過(guò)TLR4可使博來(lái)霉素誘導(dǎo)的SSc-ILD小鼠模型的肺持續(xù)纖維化[12]。

1.1.5 其他 Rho/Rho激酶信號(hào)通路參與肌動(dòng)蛋白骨架構(gòu)建、細(xì)胞因子產(chǎn)生及細(xì)胞遷移。內(nèi)皮素受體1、尾加壓素Ⅱ、血管緊張素Ⅱ 可通過(guò)此通路在硬皮病血管病變及纖維化過(guò)程中發(fā)揮作用。RhoA、RhoC、ROCK1 及 ROCK2基因的多態(tài)性改變可能與SSc發(fā)病有關(guān)[14]。

1.2 相關(guān)細(xì)胞

肺泡上皮細(xì)胞(alveolar epithelial cells，AEC)在SSc-ILD發(fā)生發(fā)展中起重要作用，AEC在壞死與修復(fù)的過(guò)程中引起其細(xì)胞表面血管細(xì)胞黏附因子1、內(nèi)皮白細(xì)胞黏附因子1、細(xì)胞間黏附因子1等表達(dá)增多，進(jìn)而促進(jìn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，引起細(xì)胞功能失調(diào)及壞死[2]。肺泡上皮細(xì)胞還可發(fā)生表型改變轉(zhuǎn)換為肌成纖維細(xì)胞，即發(fā)生內(nèi)皮基質(zhì)遷移，在SSc-ILD患者及博來(lái)霉素誘導(dǎo)ILD動(dòng)物模型的肺組織中均發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象[15]。

SSc-ILD中另一個(gè)重要的細(xì)胞成分為成纖維細(xì)胞，活化的肺成纖維細(xì)胞來(lái)源于肺常駐纖維細(xì)胞、循環(huán)祖細(xì)胞或由其他內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等分化而來(lái)。通過(guò)表達(dá)B細(xì)胞淋巴瘤2基因及黏著斑激酶、X連鎖凋亡抑制蛋白等調(diào)控細(xì)胞周期作用而逃避凋亡[2]，50%以上的SSc-ILD支氣管肺泡灌洗液中可檢測(cè)到成纖維細(xì)胞的前體細(xì)胞，即纖維細(xì)胞，其存在與疾病活動(dòng)度有關(guān)。體內(nèi)體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抑制纖維細(xì)胞的募集及阻斷原始細(xì)胞分化為纖維細(xì)胞均可能抑制肺纖維化[16-17]。

肌成纖維細(xì)胞是SSc-ILD主要的效應(yīng)細(xì)胞，其來(lái)源與固有成纖維細(xì)胞的活化及循環(huán)纖維細(xì)胞及骨髓來(lái)源祖細(xì)胞被募集至損傷部位有關(guān)，肌成纖維細(xì)胞可通過(guò)應(yīng)力作用及合成ECM蛋白參與纖維化過(guò)程，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)肌成纖維細(xì)胞通過(guò)周期鎖定機(jī)制及RhoA/Rho相關(guān)激酶及細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度介導(dǎo)的收縮力變化發(fā)揮作用[18]。循環(huán)祖細(xì)胞與SSc的病因有關(guān)，血清中早期內(nèi)皮祖細(xì)胞及成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞水平與肺間質(zhì)改變有關(guān)，但各種類型循環(huán)祖細(xì)胞在SSc中的具體作用未明[17]。

1.3 免疫異常

1.3.1 B細(xì)胞異常 在SSc患者中B細(xì)胞活化明顯，可產(chǎn)生白介素6、TGF-β等促纖維化細(xì)胞因子。B細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞連接的作用，導(dǎo)致樹突狀細(xì)胞成熟進(jìn)而促進(jìn)Th2細(xì)胞分化及產(chǎn)生效應(yīng)[19]。目前有研究發(fā)現(xiàn)肺纖維化的SSc患者調(diào)節(jié)性B細(xì)胞的比例較正常人明顯降低，其細(xì)胞功能受損，產(chǎn)生白介素10減少[20]。

85%～89%的硬皮病患者中出現(xiàn)自身抗體：一類是抗核抗體，抗scl-70抗體與肺間質(zhì)疾病有相關(guān)性，抗著絲粒蛋白A抗體與肺動(dòng)脈高壓有相關(guān)性；另一類稱為功能性抗體，如抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、抗成纖維細(xì)胞抗體、抗血管緊張素Ⅱ1型受體抗體及抗內(nèi)皮素-1受體抗體等。其可能通過(guò)結(jié)合成纖維細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞等細(xì)胞膜及核膜上相應(yīng)受體影響炎癥反應(yīng)及其他信號(hào)通路，在組織炎癥、損傷、纖維化的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體可促進(jìn)促炎癥細(xì)胞因子、促纖維化細(xì)胞因子的表達(dá)?？寡芫o張素Ⅱ1型受體抗體及抗內(nèi)皮素A型受體抗體可促進(jìn)產(chǎn)生TGF-β、血管細(xì)胞黏附因子-1, 白介素-8 、白介素-6等，并增加鈣離子在細(xì)胞內(nèi)集聚，使內(nèi)皮細(xì)胞退化，并募集中性粒細(xì)胞至損傷組織中，發(fā)生炎癥及纖維化[19,21]。

1.3.2 T細(xì)胞異常 初始CD4陽(yáng)性T細(xì)胞與SSc病因有一定關(guān)系，1型輔助性T細(xì)胞/2型輔助性T細(xì)胞比值下降引起細(xì)胞因子產(chǎn)生異常，在SSc的炎癥及纖維化中發(fā)揮重要作用；17型輔助性T細(xì)胞在SSc患者的血清、受損皮膚及肺組織中存在，可分泌白介素17。在博來(lái)霉素誘導(dǎo)的SSc動(dòng)物模型中，白介素17可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞向間質(zhì)遷移及通過(guò)TGF-β通路促進(jìn)肺泡上皮細(xì)胞產(chǎn)生膠原。但在人SSc中，其作用存在差異[22]；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可調(diào)控17型輔助性T細(xì)胞，且研究發(fā)現(xiàn)SSc-ILD患者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分泌的白介素35含量較正常人高，但其機(jī)制暫不清楚；9型輔助性T細(xì)胞分泌白介素9，而血清白介素9水平與SSc肺纖維化的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)性，其抑制肺纖維化的作用不明；22型輔助性T細(xì)胞可參與炎癥反應(yīng)，目前有研究發(fā)現(xiàn)升高的22型輔助性T細(xì)胞與SSc-ILD之間有較大關(guān)系。濾泡輔助性T細(xì)胞與許多自身免疫疾病的發(fā)病有關(guān)，但至今尚無(wú)研究發(fā)現(xiàn)其與SSc的關(guān)系[22]。自身拓?fù)洚悩?gòu)酶1反應(yīng)性CD4陽(yáng)性T細(xì)胞在SSc患者外周血中可被檢測(cè)出，其促炎癥效應(yīng)與17型輔助性T細(xì)胞有關(guān)，可精確預(yù)測(cè)SSc-ILD的發(fā)生[23]。

效應(yīng)CD8陽(yáng)性T細(xì)胞在SSc-ILD中也有作用，CD8陽(yáng)性T細(xì)胞表面表達(dá)CD226增多與SSc-ILD密切相關(guān)，可能促進(jìn)促纖維化細(xì)胞因子的產(chǎn)生及導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷[24]。

SSc伴有肺纖維化者較無(wú)肺纖維化者，其外周血2型固有淋巴細(xì)胞水平較高，該細(xì)胞具有淋巴細(xì)胞的形態(tài)特征，但缺乏特異性抗原受體，可分泌白介素5、白介素13等，它對(duì)SSc的作用尚需進(jìn)一步研究[25]。

1.4 相關(guān)遺傳學(xué)及表觀遺傳學(xué) 因?yàn)榈赜蚣胺N族差異引起的SSc的發(fā)病率不同，為7～700例/100萬(wàn)[26]，有SSc家族史的人群發(fā)生SSc概率為1.5%～1.7%，遺傳學(xué)相關(guān)因素可能引起SSc的結(jié)局差異。HLA-DPB1、HLA-DPB2與韓國(guó)及中國(guó)人群罹患SSc有關(guān)，HLA-DPB1*1301、HLA-DRB1*15可使韓國(guó)及南非SSc患者易于發(fā)生肺纖維化，而亞洲SSc患者攜帶HLA-B*62、及HLA-Cw*602者易發(fā)生肺纖維化，法國(guó)女性、西班牙及意大利SSc患者攜帶HLA-DRB1*11/07單倍型者易發(fā)生纖維化[27]。在SSc中均存在DNA甲基化、組蛋白修飾、微小RNA等作用，可引起相關(guān)基因異常表達(dá)，從而調(diào)節(jié)信號(hào)通路，使內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，并激活成纖維細(xì)胞及免疫系統(tǒng)[28]。

1.5 其他 部分皰疹病毒可通過(guò)固有免疫系統(tǒng)誘發(fā)及加重SSc。如EB病毒在裂解性感染期可攻擊固有免疫系統(tǒng)，表達(dá)TGF-β逃脫固有免疫效應(yīng)而加強(qiáng)病毒復(fù)制，通過(guò)某種方式感染成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥及促纖維化效應(yīng)。人巨細(xì)胞病毒感染可通過(guò)抗巨細(xì)胞病毒抗體對(duì)成纖維細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞表面蛋白產(chǎn)生交叉效應(yīng)引起SSc的血管病變[29-30]。

研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)突起生長(zhǎng)導(dǎo)向因子1在小鼠SSc-ILD CD14陽(yáng)性單核細(xì)胞中表達(dá)增多，且其缺乏可改善博萊霉素引起的肺纖維化及成纖維細(xì)胞聚集。由此發(fā)現(xiàn)神經(jīng)突起生長(zhǎng)導(dǎo)向因子1在SSc-ILD纖維化過(guò)程發(fā)揮作用[31]。

腫瘤相關(guān)抗原(tumour-associated antigen，TAA)如糖類抗原153、糖類抗原199、癌胚抗原等在較大部分的SSc-ILD患者血清樣本中含量升高，TAA可能作為細(xì)胞黏附因子參與炎癥反應(yīng)，ILD患者中含有一個(gè)及以上TAA者其肺部病變更嚴(yán)重[32]。糖類抗原153可能是SSc-ILD的標(biāo)志物之一，以提示肺纖維化進(jìn)展及預(yù)后[33]。肺組織中的巨噬細(xì)胞與其他肝外細(xì)胞釋放的血清淀粉樣蛋白A與SSc的肺損傷有關(guān)，可調(diào)節(jié)TGF-β 表達(dá)，可引起白介素-6、白介素-8分泌增多[34]。有食管擴(kuò)張表現(xiàn)的SSc患者，其肺功能更差，肺部影像學(xué)改變更明顯[35]。研究發(fā)現(xiàn)SSc-ILD可能是一種年齡老化性疾病，隨著年齡增長(zhǎng)，SSc患者死亡率增加。年齡因素可影響免疫調(diào)節(jié)異常、表觀遺傳修飾、細(xì)胞衰老、自噬功能損傷等方面，進(jìn)而影響SSc的血管病變、炎癥及纖維化過(guò)程[36]。

2 治療

SSc-ILD的治療方案?jìng)涫軤?zhēng)議，隨機(jī)臨床試驗(yàn)證明環(huán)磷酰胺可改善肺功能，但其效應(yīng)短暫。因此，有理由在使用環(huán)磷酰胺后進(jìn)行免疫抑制的維持治療,但對(duì)于后續(xù)的維持治療方案存在較大差異。

環(huán)磷酰胺是治療SSc-ILD的一線用藥，口服或靜脈用藥均可使SSc-ILD的肺功能得到一定程度的改善[37]。一項(xiàng)納入26例分別隨訪第4年、第7年的回顧性研究提示靜脈使用環(huán)磷酰胺(600 mg/m2每月，至少6周期)可減緩肺總量的下降程度，但效果不能持續(xù)，總量大于6 g的劑量對(duì)SSc-ILD無(wú)明顯額外作用[38]。

糖皮質(zhì)激素的使用受到爭(zhēng)議。一項(xiàng)日本的回顧性研究提示14例患者單用糖皮質(zhì)激素[0.5～1.0 mg/(kg.d)潑尼松起始，并規(guī)律減量]中有9例患者的用力肺活量得到改善，但文中未與另外7例使用環(huán)磷酰胺的患者的療效相比較[39]；一項(xiàng)納入23例患者的單盲試驗(yàn)提示13例患者聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺(1000 mg/m2每月，共12月)及糖皮質(zhì)激素[60 mg/(kg.d)]潑尼松使用4周后規(guī)律減量至10 mg維持〕與10例患者聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺(1000 mg/m2每月，共12月)及小劑量糖皮質(zhì)激素(10 mg/d潑尼松)的療效相當(dāng)，表明使糖皮質(zhì)激素的用量可能對(duì)SSc-ILD的作用不大，對(duì)于糖皮質(zhì)激素的使用尚需大樣本研究[40]。

霉酚酸酯可抑制淋巴細(xì)胞增殖，具有抗炎作用。一項(xiàng)納入57例患者的回顧性研究提示，霉酚酸酯(初始量500 mg/d，逐步增加至最大耐受劑量或3 g/d)與環(huán)磷酰胺(靜脈給藥600 mg/m2每月，至少6周期)誘導(dǎo)治療ILD的作用無(wú)明顯差異，且霉酚酸酯毒性相對(duì)較小，可用于SSc-ILD的治療[41]。

吡非尼酮是一種具有抗炎及抗纖維化的藥物，可抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生及抑制炎性細(xì)胞的增殖，已被歐洲及美國(guó)批準(zhǔn)用于特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化。在一些個(gè)案報(bào)道中提到吡非尼酮可穩(wěn)定SSc-ILD患者的肺纖維化[37]。一項(xiàng)檢測(cè)吡非尼酮安全性的Ⅱ期臨床開放性研究中，96.8%(共63例)的患者發(fā)生了治療相關(guān)副作用，但其副作用可逐步得到耐受。4周后劑量加量至2403 mg/d較2周即加量至該值者，患者對(duì)藥物的耐受性相對(duì)較好。該研究為期16周，未發(fā)現(xiàn)肺功能指標(biāo)較基線水平有差異[42]。

靜脈使用免疫球蛋白治療SSc-ILD的效果不確定。一些個(gè)案報(bào)道提示靜脈使用免疫球蛋白可改善皮膚纖維化，而有些隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明靜脈使用免疫球蛋白12月后，其用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)及一氧化碳彌散量(carbon monoxide diffusing capacity，DLCO)無(wú)明顯變化[43]。

造血干細(xì)胞移植是最近研究的熱點(diǎn)，與使用環(huán)磷酰胺相比，SSc的肺總量(total lung capacity，TLC)及FVC均升高，但其發(fā)生治療相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)高，因此在對(duì)SSc-ILD的使用時(shí)應(yīng)當(dāng)慎重[44]。

生物制劑也是近年研究熱點(diǎn)，可針對(duì)不同靶點(diǎn)抑制細(xì)胞因子功能、抑制細(xì)胞活化及炎性基因轉(zhuǎn)錄。腫瘤壞死因子α拮抗劑是否可抑制纖維化受到爭(zhēng)議[37]；針對(duì)B細(xì)胞CD20的利妥昔單抗，在一項(xiàng)納入20例患者的自身對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)使用其治療，1年后患者TLC及FVC均有所升高，DLCO保持不變[45]。一項(xiàng)關(guān)于CD19單抗MEDI-551的安全性研究中，治療85天前后的FVC、DLCO無(wú)明顯差異[46]。一項(xiàng)納入87例患者的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)提示，使用托珠單抗較使用安慰劑組可能引起較少的FVC下降[47]。

酪氨酸激酶抑制劑如伊馬替尼亦可用于治療ILD及肺動(dòng)脈高壓。一項(xiàng)納入26例患者的Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)口服伊馬替尼(200 mg/d，連續(xù)使用6月)后，4名患者FVC或DLCO升高大于15%，其后6個(gè)月的隨訪中，12名患者肺功能得到改善或者保持不變[48]。肺移植可用于SSc-ILD終末期，但SSc并發(fā)癥較多，移植風(fēng)險(xiǎn)高，生存率存在較大差異[37,49]。

3 小結(jié)

目前，對(duì)SSc-ILD發(fā)病機(jī)制的研究，已取得一定的成果，但其病因及發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，涉及到遺傳學(xué)異常、多種細(xì)胞、細(xì)胞因子、自身免疫等問(wèn)題，仍有很多疑問(wèn)有待解決。其治療上雖然有不少可供使用藥物，但藥物的療效以及維持治療的免疫抑制藥物選擇及終末期肺移植等仍需要進(jìn)行大樣本的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。因此，對(duì)于SSc-ILD的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制及相關(guān)治療藥物的研究仍然任重道遠(yuǎn)。

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