尹 月， 張 昀，曾學(xué)軍

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 普通內(nèi)科， 北京 100730)

不明原因發(fā)熱(fever of unknown origin，F(xiàn)UO)是內(nèi)科最常見(jiàn)的癥狀。老年人因免疫力低下、基礎(chǔ)疾病多而用藥較廣，往往缺乏典型的臨床表現(xiàn)，常表現(xiàn)為中低熱、隱性感染和缺乏相應(yīng)器官的伴隨癥狀，更增加了診斷的難度。迄今研究表明，巨細(xì)胞動(dòng)脈炎(giant cell arteritis，GCA)是老年人FUO的重要鑒別診斷之一。

GCA主要累及主動(dòng)脈及其分支等大中型動(dòng)脈，以受累血管的缺血樣改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)[1]，同時(shí)可出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、食欲下降、盜汗和體質(zhì)量減輕等全身癥狀。這些癥狀與腫瘤或感染等疾病較難鑒別，而導(dǎo)致延誤診斷、增加患者失明或卒中的風(fēng)險(xiǎn),盡早識(shí)別并治療GCA可減少?lài)?yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。本文將對(duì)GCA的臨床特點(diǎn)進(jìn)行綜述，以期增加臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 老年人FUO與GCA

FUO定義為發(fā)熱≥3周、 體溫多次≥38.3 ℃、

經(jīng)過(guò)≥1周完整的病史詢(xún)問(wèn)、體格檢查和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查后仍未能明確診斷[2]。目前已知的FUO病因多達(dá)200余種，主要包括感染、結(jié)締組織病、腫瘤、其他和不明原因5大類(lèi)。

老年人常隱匿起病、疾病表現(xiàn)不典型、治療反應(yīng)欠佳，因此老年人FUO的病因構(gòu)成存在特殊性。對(duì)于老年人，維持其生理功能非常重要，因此早期診治十分關(guān)鍵。對(duì)歐洲大于65歲的老年人FUO病因的研究顯示，結(jié)締組織病的比例高達(dá)31%，其中，GCA占結(jié)締組織病的53%[3]，且趨勢(shì)隨著年齡增長(zhǎng)而愈發(fā)顯著。而在GCA患者中，符合FUO診斷者達(dá)15%。

從流行病學(xué)看，GCA多見(jiàn)于50歲以上的患者。在國(guó)外女性患者約為男性的2.5～3倍[1]。顱動(dòng)脈受累的患者中無(wú)顯著性別分布差異，性別差異主要出現(xiàn)于大于70歲的女性患者，表現(xiàn)為腋動(dòng)脈狹窄、上肢缺血、風(fēng)濕性多肌痛和貧血等癥狀更多見(jiàn)[4]。然而，在中國(guó)男女患病比例大致相同[5]。除了性別分布的不同，不同種族和地域之間在發(fā)病率上也存在很大差異。北歐斯堪的納維亞人及其后代發(fā)病率全球最高，50歲以上的人群中發(fā)病率約為18～29/10萬(wàn)[6]；亞洲人群發(fā)病率相對(duì)低,目前中國(guó)仍缺乏GCA流行病學(xué)的報(bào)道。除了遺傳、種族和地域等因素影響發(fā)病率外，醫(yī)生對(duì)GCA的認(rèn)識(shí)相對(duì)不足可能是國(guó)內(nèi)GCA檢出率較低的原因之一。GCA是老年人FUO的重要病因，但中國(guó)醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)相對(duì)不足，因此加強(qiáng)對(duì)GCA的了解將有助于臨床診治的進(jìn)行。

2 GCA臨床特點(diǎn)

2.1 經(jīng)典型GCA——顱動(dòng)脈炎

GCA主要累及主動(dòng)脈及其分支，尤以顱外分支血管受累為主，病理上主要表現(xiàn)為炎性巨細(xì)胞浸潤(rùn)、血管內(nèi)中膜增厚致血管阻塞或狹窄。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為GCA的臨床表現(xiàn)主要集中在顱內(nèi)癥狀，又稱(chēng)為“顱動(dòng)脈炎”。

國(guó)外調(diào)查顯示，新發(fā)頭痛是最常見(jiàn)的顱內(nèi)癥狀(超過(guò)60%)，其他顱內(nèi)癥狀包括視力改變(20%～30%)、顳下頜關(guān)節(jié)功能紊亂(50%)，頸部、耳部疼痛及舌痛相對(duì)少見(jiàn)[7]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累也可出現(xiàn)顱內(nèi)癥狀，如短暫性腦缺血發(fā)作、聽(tīng)力下降、眩暈和腦梗死，這主要與椎動(dòng)脈和頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段病變相關(guān)[1]。其中永久性視力喪失是最嚴(yán)重的并發(fā)癥，約15%～30%，多由于前部缺血性視神經(jīng)病變引起，表現(xiàn)為突發(fā)的、進(jìn)行性發(fā)展的視力下降，部分患者病前可出現(xiàn)數(shù)周的一過(guò)性黑矇、復(fù)視、眼部疼痛和顳側(cè)視力下降等前驅(qū)癥狀。與未出現(xiàn)視力并發(fā)癥的患者相比，視力改變的患者通常年齡更大、男性及合并高血壓者更常見(jiàn)、顳動(dòng)脈活檢陽(yáng)性率更高[7]。單眼視力下降的患者如未經(jīng)治療，另一側(cè)數(shù)日之后出現(xiàn)失明的可能性高達(dá)50%[1]，顯著影響老年人的功能狀態(tài)并增加致殘率。早期給予激素沖擊治療能夠有效阻止進(jìn)一步視力下降[8]，因此早期診斷及干預(yù)十分重要。近年來(lái)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道GCA患者視力下降的發(fā)生率明顯減低[9]，與人們對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)增加、及時(shí)診治密不可分[10]。

2.2 大血管型GCA

在GCA患者中，約有15%的患者缺乏典型的顱內(nèi)癥狀而以全身非特異癥狀起病，如發(fā)熱、乏力、食欲不振、體質(zhì)量下降和情緒低落等[1]。隨著血管影像檢查的發(fā)展和普及，人們發(fā)現(xiàn)這部分患者大血管炎性反應(yīng)的發(fā)生率高于人們既往的認(rèn)識(shí)，逐漸認(rèn)識(shí)到GCA是一種綜合大血管炎性反應(yīng)和風(fēng)濕性多肌痛表現(xiàn)的血管綜合征[7]，由此提出了大血管型GCA(large-vessel GCA，LV-GCA)的概念。LV-GCA是GCA的一組亞型，主要累及主動(dòng)脈和/或主動(dòng)脈弓以上的大血管及其分支，患者可表現(xiàn)為全身癥狀及肢體間歇性跛行等表現(xiàn)。GCA出現(xiàn)大血管受累的發(fā)生率達(dá)29%～83%[11]，其中包括胸主動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈、腹腔干、頸動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈、腋動(dòng)脈、髂動(dòng)脈和股動(dòng)脈，同時(shí)也可見(jiàn)于腸系膜動(dòng)脈(44%)、腎動(dòng)脈(19%)等中等大小的血管[12]。與顱動(dòng)脈受累的患者相比，LV-GCA患者年齡更小、頭痛及視力損傷更少見(jiàn)、顳動(dòng)脈活檢陽(yáng)性率更低，治療上需要更大劑量的激素，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)更高[11]。

LV-GCA患者多表現(xiàn)為低熱，有時(shí)也可達(dá)39～40 ℃[1]。與其他起病形式相比，以發(fā)熱為首發(fā)癥狀的GCA患者年齡較輕、體質(zhì)量下降更顯著、炎性反應(yīng)指標(biāo)(血沉、C反應(yīng)蛋白)升高更明顯，但出現(xiàn)缺血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著減低。在診斷時(shí)間方面，盡管未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，以發(fā)熱起病的患者仍存在延遲診斷的趨勢(shì)[13]。然而一旦診斷明確，通常激素應(yīng)用24 h后發(fā)熱可顯著好轉(zhuǎn)。病理方面，LV-GCA與顱動(dòng)脈炎鏡下表現(xiàn)相似，均表現(xiàn)為動(dòng)脈內(nèi)膜增厚及肉芽腫性炎性反應(yīng)，主要由淋巴細(xì)胞及巨細(xì)胞組成，通常節(jié)段性地存在于近內(nèi)彈力層的部位[14]。

并發(fā)癥方面，LV-GCA患者的心血管疾病(心肌梗死、腦血管事件、外周血管疾病)的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，且隨著病程的延長(zhǎng)，這種風(fēng)險(xiǎn)更高[15]。其中最嚴(yán)重的并發(fā)癥是主動(dòng)脈瘤或夾層，發(fā)生率高達(dá)33.3%，且其生存率顯著低于對(duì)照組。因此，如老年人出現(xiàn)發(fā)熱等全身癥狀，炎性反應(yīng)狀態(tài)重甚至存在血管缺血的表現(xiàn)，應(yīng)考慮到GCA的可能，尤其是LV-GCA，應(yīng)注意完善血管影像學(xué)[1]，以評(píng)價(jià)是否存在大血管炎性反應(yīng)。如明確存在LV-GCA，尤其是主動(dòng)脈受累，治療過(guò)程中應(yīng)加強(qiáng)密切隨訪，警惕主動(dòng)脈瘤或夾層等嚴(yán)重并發(fā)癥的出現(xiàn)。

3 GCA與風(fēng)濕性多肌痛

GCA和風(fēng)濕性多肌痛(polymyalgia rheumatica，PMR)在老年人FUO中共占60%[3]。PMR是一種常見(jiàn)于老年人的臨床癥候群，主要表現(xiàn)為頸、肩、上臂和骨盆帶肌的疼痛及晨僵，影像學(xué)表現(xiàn)為關(guān)節(jié)周?chē)Y(jié)構(gòu)和關(guān)節(jié)囊的炎性反應(yīng)。流行病學(xué)方面，PMR與GCA相似，最常見(jiàn)于北歐地區(qū)，在50歲以上的中老年人中患病率約為41～113/10萬(wàn)[6]。

臨床中PMR常與GCA伴隨發(fā)生。GCA最常見(jiàn)的顱外表現(xiàn)是PMR，40%～60%的GCA患者在診斷時(shí)可合并PMR的表現(xiàn)，16%～21%的PMR患者通過(guò)影像檢查發(fā)現(xiàn)大血管炎性反應(yīng)而診斷為GCA[16]。PMR患者中對(duì)激素反應(yīng)欠佳、全身癥狀較重、急性期反應(yīng)物明顯升高者，更容易合并GCA，以LV-GCA為主[6]，且由PMR進(jìn)展為GCA的患者發(fā)生缺血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高[17]。隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，PMR為GCA復(fù)發(fā)時(shí)最常見(jiàn)的癥狀，約占50%，頭痛或其他顱內(nèi)缺血的表現(xiàn)在復(fù)發(fā)時(shí)的發(fā)生率則相對(duì)減少[18]。以PMR起病的亞臨床GCA可通過(guò)血管影像檢查發(fā)現(xiàn)，但若患者單純表現(xiàn)為PMR的癥狀，則不一定選擇進(jìn)行血管影像檢查而易造成GCA漏診。因此推薦，對(duì)激素治療效果反應(yīng)欠佳或病情復(fù)發(fā)的PMR患者，醫(yī)生需考慮重新評(píng)估PMR的診斷[19]。對(duì)于復(fù)發(fā)型PMR，18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描計(jì)算機(jī)成像技術(shù)(18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography-computed tomography,18F-FDG PET-CT)在診斷和復(fù)查時(shí)常顯示大血管和或主動(dòng)脈放射攝取增高，從而促使臨床醫(yī)師調(diào)整診斷為GCA[20]。

GCA和PMR在臨床上有密切的關(guān)聯(lián)，兩者在年齡、基因背景等疾病危險(xiǎn)因素方面有相似性，但關(guān)于其共同的病理生理機(jī)制目前仍沒(méi)有統(tǒng)一的結(jié)論[7]。在一項(xiàng)對(duì)35例PMR表現(xiàn)的患者行18F-FDG PET-CT掃描，約有1/3的患者出現(xiàn)胸腔內(nèi)血管攝取增加，提示這部分患者或許為臨床尚未發(fā)現(xiàn)的“隱匿性”GCA[21]。對(duì)診斷為GCA和/或PMR患者的病理切片進(jìn)行復(fù)習(xí)，在未受累的大血管周?chē)l(fā)現(xiàn)了小血管炎，主要表現(xiàn)為單個(gè)核的炎性反應(yīng)細(xì)胞在毛細(xì)血管周?chē)?rùn)。與顳動(dòng)脈活檢陽(yáng)性的患者相比，這部分患者顳動(dòng)脈相關(guān)的臨床癥狀較為少見(jiàn)，但PMR及全身癥狀的表現(xiàn)更為突出[22]。因此，PMR或許是GCA的早期表現(xiàn)，是一種局限性或不成熟的血管炎，或由于不明調(diào)節(jié)機(jī)制抑制而未發(fā)生血管炎的疾病。

治療和預(yù)后方面，除了合并嚴(yán)重的主動(dòng)脈炎，GCA和PMR并不會(huì)影響患者生存期，合并上述危及生命的并發(fā)癥的情況也較為少見(jiàn)。盡管如此，與既往認(rèn)為GCA和PMR為自限性疾病的觀點(diǎn)不同，目前認(rèn)為大多數(shù)患者持續(xù)存在血管炎性反應(yīng)并需要積極治療，PMR和GCA分別推薦應(yīng)用中量和足量激素，并根據(jù)個(gè)人情況緩慢減量[6]。但為減少長(zhǎng)期應(yīng)用激素帶來(lái)的并發(fā)癥，應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑。輔助應(yīng)用甲氨蝶呤可減少20%～44%的激素累積劑量，PMR或GCA的疾病復(fù)發(fā)率可減少36%～54%[16]。其他藥物可選擇硫唑嘌呤、霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺和環(huán)孢素等。生物制劑方面，妥珠單抗(白介素6受體抑制劑，雅美羅)可使GCA的緩解率提高2～4倍[16]，目前FDA已批準(zhǔn)用于GCA的治療。

4 GCA與副腫瘤綜合征

部分GCA患者在臨床上出現(xiàn)“模擬”腫瘤的發(fā)熱、乏力等全身癥狀，而缺乏血管炎的典型表現(xiàn)，因此在診斷時(shí)應(yīng)警惕副腫瘤綜合征的可能[23]。副腫瘤綜合征即某些惡性腫瘤患者在腫瘤未轉(zhuǎn)移或直接侵襲時(shí)出現(xiàn)的遠(yuǎn)隔器官功能異常，可累及全身各個(gè)系統(tǒng)，臨床上較常見(jiàn)于神經(jīng)、內(nèi)分泌和呼吸系統(tǒng)受累。

對(duì)47例GCA診斷前后1年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤的患者進(jìn)行分析，表明腫瘤與GCA診斷的平均間隔時(shí)間為3.5個(gè)月，其中血液系統(tǒng)腫瘤占45%，消化道腫瘤占19%。在隨訪的隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)約有7.4%的患者出現(xiàn)GCA合并腫瘤的現(xiàn)象，logistic回歸分析提示合并腫瘤者風(fēng)濕相關(guān)癥狀更顯著(60%vs30%;P≤ 0.01)，而其他方面無(wú)顯著差異[24]。因此，從臨床特點(diǎn)來(lái)看，以副腫瘤綜合征起病的GCA較難與普通GCA患者較難區(qū)別。

對(duì)于出現(xiàn)不典型風(fēng)濕病樣表現(xiàn)的老年患者，如對(duì)常規(guī)治療反應(yīng)不佳,有體質(zhì)量下降、發(fā)熱和納差等系統(tǒng)表現(xiàn),有肝脾淋巴結(jié)腫大等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)增生表現(xiàn)，出現(xiàn)不明原因包塊、有血液系統(tǒng)異常、腫瘤標(biāo)志物異常升高等表現(xiàn)者需高度警惕潛在腫瘤，并加強(qiáng)腫瘤相關(guān)篩查及隨訪。此外，由于惡性腫瘤組織獲取困難，必要時(shí)需反復(fù)淋巴結(jié)或包塊活檢以明確診斷[25]。因此，副腫瘤綜合征在血管炎/GCA中發(fā)生率相對(duì)較低，并非所有患者需進(jìn)行腫瘤的篩查，但對(duì)于風(fēng)濕病相關(guān)表現(xiàn)及全身癥狀更重、治療反應(yīng)差的患者，則應(yīng)警惕潛在腫瘤引起副腫瘤綜合征的可能。

5 總結(jié)

GCA是老年人FUO的重要病因之一，隨著年齡增長(zhǎng)這種趨勢(shì)更加明顯。典型表現(xiàn)包括頭痛、顳動(dòng)脈異常和永久性視力損傷等顱內(nèi)缺血改變，但部分患者以不明原因發(fā)熱起病，表現(xiàn)為全身炎性反應(yīng)狀態(tài)重和缺血癥狀少見(jiàn)，此時(shí)應(yīng)警惕GCA的可能，尤其是LV-GCA，應(yīng)早期識(shí)別并加強(qiáng)隨訪，以減少主動(dòng)脈瘤或夾層等并發(fā)癥的出現(xiàn)。GCA常與PMR合并出現(xiàn)，對(duì)于中等劑量激素治療效果欠佳或出現(xiàn)病情反復(fù)的PMR，需重新評(píng)估以明確是否合并GCA。GCA可以模擬腫瘤的表現(xiàn)且難以鑒別，在臨床中應(yīng)注意腫瘤的篩查和早期識(shí)別。隨著世界范圍內(nèi)人口老齡化的加重，GCA的發(fā)病率將會(huì)不斷增長(zhǎng)，并帶來(lái)巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，但早期識(shí)別并積極治療可顯著改善預(yù)后。目前，對(duì)于中國(guó)GCA的流行病學(xué)仍缺乏相應(yīng)研究，了解中國(guó)GCA患者的臨床特點(diǎn)將有助于臨床醫(yī)師更好地認(rèn)識(shí)和診治該病。