王 偉，劉 丹，陳 山

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院泌尿外科，北京 100730)

前列腺生長和功能的調(diào)控中，雄激素的作用不容忽視，雄激素與前列腺癌關(guān)系的研究從未間斷[1]。傳統(tǒng)的研究認(rèn)為高水平的睪酮是前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)因素，但隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)睪酮與前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系不明確。隨著去勢治療在前列腺癌治療中的廣泛應(yīng)用，提示睪酮在前列腺癌診療中的重要作用。多項(xiàng)研究表明基線睪酮水平與不同病程的前列腺癌預(yù)后有一定的相關(guān)性，且去勢后的睪酮水平與前列腺癌患者的生存有關(guān)聯(lián)[2-3]。

目前在臨床實(shí)踐中已逐漸開始對睪酮水平進(jìn)行監(jiān)測管理。本文將現(xiàn)階段睪酮水平與前列腺癌診療的最佳研究證據(jù)進(jìn)行匯總，為睪酮監(jiān)測在前列腺癌診療中的全過程應(yīng)用提供依據(jù)。

1 基線睪酮水平與前列腺癌預(yù)后的關(guān)系

關(guān)于睪酮水平與前列腺癌相關(guān)性的關(guān)鍵性研究是1941年HUGGINS和HODGES[4]發(fā)現(xiàn)的，睪酮水平與前列腺癌進(jìn)展具有直接的相關(guān)性。經(jīng)過70多年的研究，對于睪酮在前列腺癌發(fā)展中的作用仍尚不明了。目前諸多研究發(fā)現(xiàn)，基線睪酮水平與前列腺癌的預(yù)后有一定的關(guān)聯(lián)。

1.1基線睪酮水平與局限性前列腺癌預(yù)后的關(guān)系基線睪酮水平與局限性前列腺癌的預(yù)后相關(guān)性存在爭議。

部分研究認(rèn)為基線睪酮水平高者預(yù)后差。KELLY等[5]發(fā)現(xiàn)僅有淋巴結(jié)陽性的前列腺癌患者經(jīng)手術(shù)或內(nèi)分泌治療去勢后，基線睪酮水平>500 ng/dL的患者5年生化復(fù)發(fā)率(73%)顯著高于低基線睪酮水平的患者(57%)。

反對的學(xué)者認(rèn)為基線睪酮水平低預(yù)后差。局限性前列腺癌患者經(jīng)根除術(shù)治療后，利用包括前列腺特異抗原(prostate specific antigen，PSA)水平、年齡、活檢Gleason評分的多變量分析發(fā)現(xiàn)基線睪酮水平<11 nmol/L的患者治療后的5年生化復(fù)發(fā)率更高，治療前低水平的睪酮水平是生化復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素[6]。基線睪酮水平低于正常水平的患者，其生存率有降低的趨勢[7]。

也有一些研究認(rèn)為治療前低水平的睪酮與預(yù)后的生化復(fù)發(fā)以及實(shí)際疾病進(jìn)展不相關(guān)[8-10]。在一項(xiàng)對879例根治性前列腺癌切除術(shù)后患者的回顧性研究中，發(fā)現(xiàn)不同范圍的基線睪酮水平與3年或5年的生化復(fù)發(fā)率無相關(guān)性(P=0.467)。因此，低睪酮水平不能作為預(yù)后生化復(fù)發(fā)的預(yù)測因子[11]。IMAMOTO等[12]也發(fā)現(xiàn)相同的結(jié)果，認(rèn)為低水平的睪酮不能預(yù)測患者的生化復(fù)發(fā)。同樣在對64例局限性前列腺癌的回顧性研究中也發(fā)現(xiàn)，治療前睪酮水平<270 ng/dL的患者中有14.1%的患者是陽性手術(shù)切緣，而治療前睪酮水平>270 ng/dL的患者中有9.3%的患者是陽性手術(shù)切緣，但是否與預(yù)后差有相關(guān)性還需要進(jìn)一步大數(shù)據(jù)的驗(yàn)證[13]。

1.2基線睪酮水平與轉(zhuǎn)移性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌(castrationresistantprostatecancerCRPC)預(yù)后的關(guān)系在一項(xiàng)針對62例轉(zhuǎn)移性前列腺癌的前瞻性非隨機(jī)的臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)去勢治療后基線睪酮水平<15 ng/mL的患者進(jìn)展為CRPC的概率比睪酮水平>15 ng/mL的患者更高，OR值為3.5[14]。RYAN等在評價(jià)阿比特龍聯(lián)合強(qiáng)的松用藥和單用強(qiáng)的松治療mCRPC患者的預(yù)后生存情況時(shí)發(fā)現(xiàn)，納入的患者中93%的基線睪酮水平<10 ng/dL，在這些患者中，>8.6 ng/dL的患者生存中位數(shù)是18.9個(gè)月，5.0～8.6 ng/dL的患者生存中位數(shù)是16.1個(gè)月，2.3～4.9 ng/dL的患者生存中位數(shù)是13.3個(gè)月，≤2.3 ng/dL的患者生存中位數(shù)是10.4個(gè)月，因此，在睪酮基線水平<10 ng/dL時(shí)，水平越高，經(jīng)不同藥物治療后的患者總生存時(shí)間更長，說明基線睪酮水平與預(yù)后有顯著的相關(guān)性[15]。

總之，低睪酮水平的男性人群中前列腺癌的發(fā)病率并不低。而且前列腺癌患者初診時(shí)基線睪酮水平越低，常常提示預(yù)后較差。背后的原因可能是這類患者前列腺癌的發(fā)生發(fā)展更多依賴于非雄激素依賴的途徑。

2 去勢治療后睪酮水平與前列腺癌預(yù)后的關(guān)系

對于前列腺癌的去勢治療，無論傳統(tǒng)的手術(shù)治療還是藥物治療，一個(gè)重要的評價(jià)指標(biāo)都是治療后患者的睪酮達(dá)到去勢水平。目前的諸多研究發(fā)現(xiàn)，去勢后的睪酮水平與患者預(yù)后明顯相關(guān)。

2.1去勢后睪酮水平與CRPC研究發(fā)現(xiàn)，去勢治療后睪酮水平越高，患者進(jìn)展為CRPC的可能性越大。在對73例經(jīng)藥物去勢治療的非轉(zhuǎn)移前列腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，去勢后睪酮水平>32 ng/dL的患者平均無PSA進(jìn)展生存期是88個(gè)月，<32 ng/dL的患者平均無PSA進(jìn)展生存期是137個(gè)月，說明去勢后睪酮水平越高患者無PSA進(jìn)展生存時(shí)間越短，而且多元Cox回歸分析顯示，睪酮水平突破性增加(睪酮不能穩(wěn)定維持在去勢狀態(tài))是無PSA進(jìn)展生存的危險(xiǎn)因素(HR=2.8，P=0.008)[16]。在一項(xiàng)既有局限性前列腺癌患者(3/32)又有轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者(14/32)的研究中，患者經(jīng)去勢治療9個(gè)月至1年后，睪酮水平<32 ng/dL的患者進(jìn)展至CRPC的時(shí)間為33.1個(gè)月，顯著好于那些睪酮水平在32～50 ng/dL的患者進(jìn)展時(shí)間(12.5個(gè)月)(P=0.05)[17]。KLOTZ等[18]也發(fā)現(xiàn)非轉(zhuǎn)移前列腺癌患者經(jīng)持續(xù)內(nèi)分泌治療后第1年睪酮水平與進(jìn)展為CRPC具有明顯的相關(guān)性，當(dāng)?shù)?年睪酮水平>0.7 nmol/L時(shí)，患者進(jìn)展為CRPC的危險(xiǎn)性增高。

2.2去勢后睪酮水平與前列腺癌存活的關(guān)系在對非轉(zhuǎn)移性前列腺癌研究中發(fā)現(xiàn)，去勢后睪酮水平顯著影響患者生存率。73例大部分為局限性前列腺癌的患者經(jīng)去雄激素治療后，每6個(gè)月測定一次睪酮水平并連續(xù)監(jiān)測3年以上。結(jié)果顯示：第1次檢測睪酮<20 ng/dL，未來突破50 ng/dL 的概率為11.4%；如果連續(xù)2次睪酮<20 ng/dL，概率則為5.7%；如果連續(xù)3次睪酮<20 ng/dL，概率則幾乎為0，說明去勢后睪酮水平<20 ng/dL的患者治療效果更穩(wěn)定[19]。

BERTAGLIA等[20]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性和生化復(fù)發(fā)的前列腺癌患者經(jīng)藥物去勢治療后，睪酮水平<20 ng/dL能顯著延長轉(zhuǎn)移性患者的生存時(shí)間，但不能延長生化復(fù)發(fā)的患者的生存時(shí)間；日本學(xué)者對96例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者行內(nèi)分泌治療后發(fā)現(xiàn)，睪酮水平越低，患者的總生存率越高[21]；能否在去勢后能達(dá)到睪酮<20 ng/dL的水平成為預(yù)后的重要因素[22]。

CPRC的預(yù)后生存率與去勢后睪酮的水平也有顯著相關(guān)性。36例接受持續(xù)雄激素剝奪治療(androgen-deprivation therapy，ADT)的mCRPC患者，去勢后睪酮水平<0.5 ng/dL的患者中位生存時(shí)間為48.67個(gè)月，而去勢后睪酮水平>0.5 ng/dL的患者中位生存時(shí)間僅為18.13個(gè)月，說明去勢后睪酮水平越低生存時(shí)間越長，抑制睪酮水平是總生存率的一個(gè)重要因素[23]。

小結(jié)：對于那些接受了內(nèi)分泌治療的前列腺癌患者，睪酮水平降得越低越好，可以推遲進(jìn)入CRPC的時(shí)間，進(jìn)而延長生存。

3 前列腺癌診療中的睪酮監(jiān)測

3.1去勢后睪酮水平界值的定義前列腺癌治療的去勢水平定義為<50 ng/dL已有40余年，但因應(yīng)用的雙同位素衍生物稀釋技術(shù)敏感性低，精確性有限。隨著1995年高靈敏度的化學(xué)發(fā)光檢測技術(shù)應(yīng)用到臨床，20 ng/dL被認(rèn)為是更恰當(dāng)?shù)娜菟浇缰?。OEFELEIN等[24]對接受了雙側(cè)睪丸切除的35例晚期前列腺癌患者進(jìn)行33個(gè)月的中位睪酮水平監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者去勢后的睪酮水平中位數(shù)是15 ng/dL，因此認(rèn)為去勢后睪酮水平應(yīng)定義為<20 ng/dL。BERTAGLIA 等[20]針對153例接受GnRHa3治療6個(gè)月的前列腺癌患者進(jìn)行研究，在治療后第6、7個(gè)月以化學(xué)發(fā)光技術(shù)檢測血清睪酮水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比于睪酮>20 ng/dL，睪酮<20 ng/dL的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低81%，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)也有降低的趨勢，而50 ng/dL與死亡風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)均不相關(guān)。因此，2016 年歐洲泌尿外科學(xué)會(European Association of Urology,EAU)指南明確推薦睪酮<20 ng/dL是更恰當(dāng)?shù)娜菟浇缰?。常用的睪酮檢測方法有快速自動放射免疫測定法和化學(xué)發(fā)光免疫測定，目前更先進(jìn)的睪酮檢測方法是液相色譜-質(zhì)譜測定，為了實(shí)現(xiàn)更好的靈敏性、精確性及穩(wěn)定性，推薦有條件的單位采用液相色譜-質(zhì)譜法，且同一患者應(yīng)在同一實(shí)驗(yàn)室檢測[25]。

3.2睪酮水平監(jiān)測節(jié)點(diǎn)管理2014中國前列腺診療指南指出，目前尚無規(guī)范化的睪酮監(jiān)測方案，建議使用促黃體生成素釋放激素(luteinizing hormone releasing hormones,LHRH)藥物去勢后1個(gè)月復(fù)查睪酮，6個(gè)月后復(fù)查睪酮可進(jìn)一步明確藥物去勢有效性；若不能維持去勢狀態(tài)可換用其他LHRH藥物或手術(shù)去勢；血清PSA升高和(或)出現(xiàn)疾病進(jìn)展癥狀時(shí)必須復(fù)查睪酮明確去勢狀態(tài)。2016 EAU前列腺癌指南指出，睪酮檢測的時(shí)間點(diǎn)仍未明確定義，建議在去勢后3個(gè)月或6個(gè)月后對睪酮水平進(jìn)行監(jiān)測來確定趨勢水平的維持狀況；如果去勢失敗，則需轉(zhuǎn)換其他的激動劑或拮抗劑治療，或考慮進(jìn)行手術(shù)根除術(shù)；如果患者出現(xiàn)PSA升高和(或)臨床進(jìn)展時(shí)，必須復(fù)查血清中睪酮以確保去勢水平。2012 美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)的前列腺癌指南定義<50 ng/dL是對血清睪酮的“充分抑制”，患者如果未達(dá)到足夠的抑制，需考慮進(jìn)行額外的激素治療。

我們推薦睪酮的監(jiān)測節(jié)點(diǎn)為：①ADT前檢測基線睪酮；②ADT后1個(gè)月，測定睪酮確定去勢治療目標(biāo)是否達(dá)到；③ADT后3個(gè)月，測定PSA的同時(shí)測定睪酮；④之后每6個(gè)月或需重新調(diào)整ADT時(shí)均需測定睪酮；⑤一旦PSA升高，需要測睪酮；⑥改變治療方案時(shí)，需要測睪酮；⑦睪酮檢測推薦在上午8時(shí)至10時(shí)進(jìn)行[26]。

目前在睪酮的監(jiān)測中仍存在一些問題，如去勢治療后大部分患者血清睪酮能達(dá)到≤30 ng/dL，但仍有13%～38%患者不能達(dá)到去勢目標(biāo)；在長期接受去勢治療過程中，有超過24%的患者出現(xiàn)睪酮水平增高(>50 ng/dL)。因此，在睪酮監(jiān)測中出現(xiàn)上述情況，應(yīng)密切關(guān)注患者疾病的進(jìn)展情況，并結(jié)合PSA等檢測指標(biāo)對患者進(jìn)行正確的診斷，并給予適當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

在前列腺癌的全程診療中，睪酮的基線水平以及去勢后的水平與前列腺癌患者的預(yù)后關(guān)系密切。因此，規(guī)范睪酮水平的監(jiān)測有益于指導(dǎo)前列腺癌的治療方案，降低治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)，并有效延長患者的生存時(shí)間。

致謝： 感謝益普生醫(yī)學(xué)部馬文玥女士在文獻(xiàn)收集及文字編輯方面提供的大力協(xié)助。

參考文獻(xiàn)：

[1] FIDLER MM，SOERJOMATARAM I，BRAY F.A global view on cancer incidence and national levels of the human development index [J].Int J Cancer，2016，139(11)：2436-2446.

[2] HAYES JH，BARRY MJ.Screening for prostate cancer with the prostate-specific antigen test：a review of current evidence [J].JAMA，2014，311(11)：1143-1149.

[3] VICKERS AJ，CRONIN AM，ROOBOL MJ，et al.The relationship between prostate-specific antigen and prostate cancer risk：the prostate biopsy collaborative group[J].Clin Cancer Res，2010，16(17)：4374-4381.

[4] HUGGINS C，HODGES CV.Studies on prostatic cancer I:The effect of castration，of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate [J].J Urol，2002，167(2 Pt 2)：948-951.

[5] KELLY JF，POLLACK A，ZAGARS GK.Serum testosterone is not a correlate of prostate cancer lymph node involvement，but does predict biochemical failure for lymph node positive disease[J].Urol Oncol，2000，5(2)：78-84.

[6] RODER MA，CHRISTENSEN IJ，BERG KD，et al.Serum testosterone level as a predictor of biochemical failure after radical prostatectomy for localized prostate cancer [J].BJU Int，2012，109(4)：520-524.

[7] TAIRA AV，MERRICK GS，GALBREATH RW，et al.Pretreatment serum testosterone and androgen deprivation：effect on disease recurrence and overall survival in prostate cancer patients treated with brachytherapy [J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2009，74(4)：1143-1149.

[8] LANE BR，STEPHENSON AJ，MAGI-GALLUZZI C，et al.Low testosterone and risk of biochemical recurrence and poorly differentiated prostate cancer at radical prostatectomy [J].Urology，2008，72(6)：1240-1245.

[9] ROACH M，3RD，BAE K，LAWTON C，et al.Baseline serum testosterone in men treated with androgen deprivation therapy and radiotherapy for localized prostate cancer [J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，78(5)：1314-1322.

[10] ISBARN H，PINTHUS JH，MARKS LS，et al.Testosterone and prostate cancer：revisiting old paradigms [J].Eur Urol，2009，56(1)：48-56.

[11] MASSENGILL JC，SUN L，MOUL JW，et al.Pretreatment total testosterone level predicts pathological stage in patients with localized prostate cancer treated with radical prostatectomy [J].J Urol，2003，169(5)：1670-1675.

[12] IMAMOTO T，SUZUKI H，F(xiàn)UKASAWA S，et al.Pretreatment serum testosterone level as a predictive factor of pathological stage in localized prostate cancer patients treated with radical prostatectomy [J].Eur Urol，2005，47(3)：308-312.

[13] TELOKEN C，DA ROS CT，CARAVER F，et al.Low serum testosterone levels are associated with positive surgical margins in radical retropubic prostatectomy：hypogonadism represents bad prognosis in prostate cancer [J].J Urol，2005，174(6)：2178-2180.

[14] MANDHANI A，AGNIHOTRI S，SINGH R，et al.847 Impact of free testosterone levels on the outcome of androgen deprivation therapy in metastatic prostate cancer [J].European Urology Supplements，2016，15(3)：e847.

[15] RYAN CJ，MOLINA A，LI J，et al.Serum androgens as prognostic biomarkers in castration-resistant prostate cancer：results from an analysis of a randomized phase III trial [J].J Clin Oncol，2013，31(22)：2791-2798.

[16] MOROTE J，ORSOLA A，PLANAS J，et al.Redefining clinically significant castration levels in patients with prostate cancer receiving continuous androgen deprivation therapy [J].J Urol，2007，178(4 Pt 1)：1290-1295.

[17] DASON S，ALLARD CB，TONG J，et al.Defining a new testosterone threshold for medical castration：Results from a prospective cohort series [J].Can Urol Assoc J，2013，7(5-6)：E263-267.

[18] KLOTZ L，O’CALLAGHAN C，DING K，et al.Nadir testosterone within first year of androgen-deprivation therapy (ADT) predicts for time to castration-resistant progression：a secondary analysis of the PR-7 trial of intermittent versus continuous ADT [J].J Clin Oncol，2015，33(10)：1151-1156.

[19] MOROTE J，PLANAS J，SALVADOR C，et al.Individual variations of serum testosterone in patients with prostate cancer receiving androgen deprivation therapy [J].BJU Int，2009，103(3)：332-335.

[20] BERTAGLIA V，TUCCI M，F(xiàn)IORI C，et al.Effects of serum testosterone levels after 6 months of androgen deprivation therapy on the outcome of patients with prostate cancer [J].Clin Genitourin Cancer，2013，11(3)：325-330 e321.

[21] SHIOTA M，F(xiàn)UJIMOTO N，YOKOMIZO A，et al.The prognostic impact of serum testosterone during androgen-deprivation therapy in patients with metastatic prostate cancer and the SRD5A2 polymorphism [J].Prostate Cancer Prostatic Dis，2016，19(2)：191-196.

[22] KAMADA S，SAKAMOTO S，ANDO K，et al.Nadir Testosterone after Long-Term Followup Predicts Prognosis in Patients with Prostate Cancer Treated with Combined Androgen Blockade [J].J Urol，2015，194(5)：1264-1270.

[23] CHRISTOPH AJ VON KLOT AB，THOMAS RW HERRMANN，MARIO W KRAMER，et al.Testosterone levels in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) [M].2015 Genitourinary Cancers Symposium，2015，abstr 191:http://meetinglibrary.asco.org/content/141893-141159.

[24] OEFELEIN MG，F(xiàn)ENG A，SCOLIERI MJ，et al.Reassessment of the definition of castrate levels of testosterone：implications for clinical decision making [J].Urology，2000，56(6)：1021-1024.

[25] WILLIAM ROSNER RJA，RICARDO AZZIZ，PATRICK M.SLUSS，et al.Position statement：utility，limitations，and pitfalls in measuring testosterone:an endocrine society position statement[J].J Clin Endocrinol & Metabol,2007，92(2)：405-413.

[26] ROVE KO，DEBRUYNE FM，DJAVAN B，et al.Role of testosterone in managing advanced prostate cancer [J].Urology，2012，80(4)：754-762.