楊 林,賀大林 介評

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

疾病的發(fā)生和發(fā)展存在顯著的性別差異，并影響著疾病發(fā)病率和存活率。許多癌癥，如結(jié)腸癌、皮膚癌、頭頸癌、食道癌、肺癌和肝癌，男性患病風(fēng)險(xiǎn)和死亡率均高于女性。即使男性的高風(fēng)險(xiǎn)可歸因于職業(yè)暴露和/或行為原因，如飲食、吸煙和飲酒，在調(diào)整這些風(fēng)險(xiǎn)因子后，男性仍有較高的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。在結(jié)腸癌中，女性不僅相對于男性患病風(fēng)險(xiǎn)降低，而且預(yù)后也更好。此外，與男性相比，女性對5-氟尿嘧啶化療具有更高的生存獲益。藥代動(dòng)力學(xué)在兩性中也存在著差異。

結(jié)腸癌在性別間的各種差異之前主要?dú)w因于性激素在兩性之間的差異，一般而言，女性荷爾蒙(雌激素)在結(jié)腸癌發(fā)展過程中起到保護(hù)作用，而雄激素導(dǎo)致腫瘤相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)增加，但其分子機(jī)制尚未明確。之前的研究主要集中在少數(shù)靶基因上，而系統(tǒng)分析可以整合多個(gè)研究的數(shù)據(jù)，獲得較為系統(tǒng)全面的性別差異的解釋。

調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，是信號傳導(dǎo)通路和細(xì)胞類型特異性調(diào)節(jié)因子的組合，調(diào)控復(fù)雜的細(xì)胞過程?；蛘{(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析揭示了細(xì)胞系和它們的起源組織之間以及癌癥亞型之間的調(diào)節(jié)差異。網(wǎng)絡(luò)建模方法在確定健康組織和疾病中的性別特異性調(diào)節(jié)特征方面很有價(jià)值。

雖然結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后在男性和女性之間都不同，但在臨床上卻往往忽略了性別間的差異。這是因?yàn)槟壳皩︱?qū)動(dòng)這些性別差異的分子特征知之甚少。最近《Cancer Research》發(fā)表的一項(xiàng)研究中，作者應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)建模的方法，來推斷結(jié)腸癌患者特異性基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)(LOPES-RAMOS CM,KUIJJER ML,OGINO S，et al.Gene regulatory network analysis identifies sex-linked differences in colon cancer drug metabolism，2018，78(19):5538-5547)

作者首先從腫瘤基因數(shù)據(jù)庫中下載了結(jié)腸癌的臨床及基因數(shù)據(jù)，篩選之后得到238例男性及207例女性結(jié)腸癌的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。之后搜索了基因表達(dá)綜合(Gene Expression Omnibus，GEO)數(shù)據(jù)庫，包括結(jié)腸癌患者生存數(shù)據(jù)和從同一芯片平臺(tái)獲得的基因數(shù)據(jù)。使用PANDA和LIONESS算法為每個(gè)人重建基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，然后應(yīng)用GSEA(Java command line version 2-2.0.13; ref.32)進(jìn)行通路富集分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)男性和女性結(jié)腸癌常染色體基因之間沒有差異表達(dá)，而兩性之間生物學(xué)通路的靶向是存在e差異的。女性中參與藥物代謝通路的基因轉(zhuǎn)錄因子的靶向更為明顯，藥物代謝通路的高靶向與女性化療具有更好的總體存活率相關(guān)。

了解結(jié)腸癌的性別差異對于推進(jìn)疾病預(yù)防，診斷和治療至關(guān)重要。與女性相比，男性患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)更高，存活率更低。然而，驅(qū)動(dòng)這些性別差異的分子特征卻知之甚少。在這項(xiàng)研究中，作者使用基于轉(zhuǎn)錄和基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)方法來分析445例結(jié)腸癌患者的癌癥基因組圖譜的數(shù)據(jù)。通過比較男性和女性腫瘤之間的基因表達(dá)，僅觀察到性染色體基因存在顯著性別差異。然后，通過推算患者特異性基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)男性和女性之間存在顯著的調(diào)節(jié)差異，通過細(xì)胞色素P450途徑的藥物代謝更針對女性。該發(fā)現(xiàn)在五項(xiàng)獨(dú)立研究的1 193名患者的數(shù)據(jù)集中得到驗(yàn)證。在靶向治療時(shí)，藥物代謝途徑并未改變輔助化療男性的總生存期，靶向性較高的女性顯示10年總生存概率增加89%，相比之下，靶向針對性較低的女性為61%。該網(wǎng)絡(luò)分析揭示了男性和女性結(jié)腸癌存在不同的轉(zhuǎn)錄調(diào)控模式，并確定了涉及接受輔助化療的女性生存相關(guān)的藥物代謝途徑在調(diào)節(jié)過程的差異。

點(diǎn)評：本研究的特色之處在于，應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)建模分析的方法，揭示了轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子基因靶向的性別特異性模式與結(jié)腸癌的存活結(jié)果相關(guān)。這種方法也可用于了解性別如何影響其他癌癥的進(jìn)展和對治療的反應(yīng)。