劉華偉,楊 璐,魏 強

(1.四川省德陽市人民醫(yī)院泌尿外科,四川德陽 618000；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科，四川成都 610041)

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率居惡性腫瘤前十之列[1]。膀胱癌包括非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)和肌層浸潤性膀胱癌，約75%～85%新發(fā)膀胱癌為NMIBC[2]，膀胱癌復(fù)發(fā)率高，嚴重影響患者生活質(zhì)量與生存。而術(shù)后輔以膀胱灌注免疫治療或者膀胱灌注化療能明顯降低復(fù)發(fā)率[3]，故膀胱灌注治療是NMIBC的重要輔助治療手段，目前的研究多集中在不同灌注藥物療效和劑量等方面，大多數(shù)文獻都報道了研究中所發(fā)現(xiàn)的灌注藥物的不良反應(yīng)，僅少數(shù)進行了不良反應(yīng)種類、嚴重程度等方面的評價。臨床工作中發(fā)現(xiàn)膀胱灌注化療的患者對藥物的不良反應(yīng)程度不同，腫瘤復(fù)發(fā)情況及健康相關(guān)生活質(zhì)量等也不盡相同。作為晚期轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療的一線藥物索拉非尼、舒尼替尼有良好療效的同時卻有較嚴重的手足綜合癥等不良反應(yīng)[4-5]。在膀胱灌注治療中，被認為最有效、優(yōu)于其它常用灌注藥物的卡介苗也有著更大的不良反應(yīng)[6]。因此，我們推測膀胱灌注藥物的不良反應(yīng)程度可能與患者對灌注藥物的敏感性和耐受性有關(guān)，可能影響患者的腫瘤復(fù)發(fā)情況和健康相關(guān)生活質(zhì)量等。本研究通過回顧性研究分析不同預(yù)后(腫瘤復(fù)發(fā)組和腫瘤未復(fù)發(fā)組)的非肌層浸潤性膀胱患者的臨床資料、灌注不良反應(yīng)種類及程度，以探索腫瘤復(fù)發(fā)情況與膀胱灌注化療不良反應(yīng)程度的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1病例資料納入四川大學(xué)華西醫(yī)院經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)術(shù)后行膀胱吡柔比星灌注化療的新發(fā)NMIBC患者80例。在術(shù)后1年內(nèi)膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的36例患者為腫瘤復(fù)發(fā)組(男性27例，女性9例)，觀察期間未見復(fù)發(fā)的44例患者納入腫瘤未復(fù)發(fā)組(男性29例，女性15例)，回顧性分析兩組患者的臨床資料。

1.2研究方法膀胱灌注使用一線灌注藥物吡柔比星。納入的80例NMIBC均行過經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)并在術(shù)后輔以膀胱灌注化療,均使用灌注一線藥物吡柔比星按中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科指南方案實施[7]。將膀胱灌注化療藥物不良反應(yīng)按照VAN DER等[8]報道的分類方法將不良反應(yīng)分為局部泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)和全身系統(tǒng)性不良反應(yīng)，局部泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)包括尿頻、尿急、尿痛、血尿、膿尿、排尿困難等泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng),全身系統(tǒng)性不良反應(yīng)包括一般情況、骨骼肌肉系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、皮膚、消化系統(tǒng)、眼睛、心血管系統(tǒng)等系統(tǒng)不良反應(yīng)。按照國際上BASSI等[9]報道的分級方法將膀胱灌注化療藥物不良反應(yīng)的嚴重程度分級如下(0級，無不良反應(yīng)；1級，無需治療的不良反應(yīng)；2級，需治療的不良反應(yīng)；3級，需延遲灌注的不良反應(yīng)；4級，需中斷灌注的不良反應(yīng)。)對比兩組患者灌注化療的藥物劑量、灌注次數(shù)、不良反應(yīng)(采用問卷方式收集患者尿頻、尿急、尿痛、血尿、膿尿、排尿困難等局部不良反應(yīng)及系統(tǒng)不良反應(yīng))、膀胱鏡復(fù)查結(jié)果、膀胱腫瘤復(fù)發(fā)和進展等情況，返回的有效問卷納入統(tǒng)計學(xué)分析。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 17.0版本軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計量資料組間差異分析運用t檢驗進行處理；計數(shù)資料的組間差異分析運用卡方檢驗進行處理；等級資料的組間差異分析運用秩和檢驗進行處理，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

本研究共納入膀胱尿路上皮癌患者80例，其中男性患者56例(70.0%),女性患者24例(30.0%)，最大年齡85歲，最小年齡27歲，腫瘤復(fù)發(fā)組36例，腫瘤未復(fù)發(fā)組44例，兩組NMIBC患者的兩組患者的人口學(xué)及腫瘤學(xué)特征基線一致 (表1)。

表1研究人群人口學(xué)及腫瘤學(xué)特征(例)

*:t值;#:腫瘤個數(shù)≥2個。

2.1泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)80例患者不良反應(yīng)中尿痛發(fā)生率60.0%、尿頻52.5%、尿急50.0%，排尿困難、血尿、膿尿的發(fā)生率分別為15.0%、8.7%、5.0%。大部分泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)程度為Ⅰ、Ⅱ級，自限性病程無需治療，或者是給予抗膽堿藥物等對癥支持即可緩解，無需中斷膀胱灌注化療。僅有6例患者(7.5%)發(fā)生泌尿系統(tǒng)Ⅲ級藥物不良反應(yīng)，需要延遲膀胱灌注化療(表2)。

2.2全身系統(tǒng)性不良反應(yīng)在全身系統(tǒng)性不良反應(yīng)中，發(fā)生率最高的是以乏力、精神欠佳、發(fā)熱等為主要癥狀的一般情況不良反應(yīng)，占23.7%,其次是肌肉骨骼疼痛，發(fā)生率為7.5%,惡心等消化系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率為5.0%,以瘙癢為主要癥狀的皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率為3.7%，以視力下降為主要癥狀的眼睛不良反應(yīng)和以心悸為主要癥狀的心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生率均為2.5%。全身系統(tǒng)性不良反應(yīng)嚴重程度均為Ⅰ級藥物不良反應(yīng)，自限性病程無需治療(表3)。

表2兩組患者泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)種類及程度(例)

不良反應(yīng)腫瘤復(fù)發(fā)組腫瘤未復(fù)發(fā)組P值尿頻0.0360級 2117Ⅰ級 1420Ⅱ級 15Ⅲ級 02尿急0.0340級 2218Ⅰ級 1421Ⅱ級 05尿痛0.0420級 1913Ⅰ級 1527Ⅱ級 24不良反應(yīng)腫瘤復(fù)發(fā)組腫瘤未復(fù)發(fā)組P值血尿0.164 0級3142 Ⅰ級40 Ⅱ級01 Ⅲ級11排尿困難0.128 0級3335 Ⅰ級38 Ⅱ級01膿尿0.210 0級3343 Ⅱ級11 Ⅲ級20

等級資料的組間差異分析運用秩和檢驗統(tǒng)計方法。

表3兩組全身系統(tǒng)性不良反應(yīng)種類及程度(例)

各系統(tǒng)不良反應(yīng)腫瘤復(fù)發(fā)組腫瘤未復(fù)發(fā)組P值一般情況 0.416 0級 2932 Ⅰ級 712骨骼肌肉 0.799 0級 3341 Ⅰ級 33呼吸系統(tǒng) 1.0 0級 3644消化系統(tǒng) 0.412 0級 3541 Ⅰ級 13皮膚 0.681 0級 3542 Ⅰ級 12眼睛 0.198 0級 3642 Ⅰ級 02心血管系統(tǒng) 0.198 0級 3642 Ⅰ級 02

等級資料的組間差異分析運用秩和檢驗統(tǒng)計方法。

3 討 論

NMIBC的復(fù)發(fā)和進展與腫瘤的大小、數(shù)目、分期、分級、腫瘤復(fù)發(fā)的時間和頻率、是否伴原位癌等因素密切相關(guān)[10]。本研究中腫瘤復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組的患者性別構(gòu)成比、平均年齡、腫瘤的平均大小、腫瘤的單發(fā)和多發(fā)構(gòu)成比、腫瘤分期和分級構(gòu)成比差異無統(tǒng)計學(xué)意義；且兩組患者均為新發(fā)膀胱癌患者、不伴原位癌，影響NMIBC患者預(yù)后的最主要的因素在兩組患者之間相似，確保了兩組患者的可比性。本研究中顯示吡柔比星膀胱灌注化療局部泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率較高(86.2%)，且嚴重程度分別有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級；全身系統(tǒng)性不良反應(yīng)發(fā)生率相對較低(33.7%)，且嚴重程度最高為Ⅰ級，自限性病程無需治療。局部泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率最高的是尿頻(52.5%)、尿急(50.0%)和尿痛(60.0%)，排尿困難、血尿、膿尿的發(fā)生率分別為15.0%、8.7%、5.0%。而全身系統(tǒng)性不良反應(yīng)發(fā)生率最高的就是以乏力、精神不佳、發(fā)熱等為主要癥狀的一般情況不良反應(yīng)，占23.7%,其他系統(tǒng)性不良反應(yīng)發(fā)生率均較低；無Ⅳ級藥物不良反應(yīng)，也顯示了吡柔比星作為NMIBC膀胱灌注化療一線藥物的安全性。國內(nèi)外未見文獻報道膀胱腫瘤復(fù)發(fā)和膀胱灌注化療藥物不良反應(yīng)的關(guān)系，本研究將復(fù)發(fā)和未復(fù)發(fā)的膀胱癌患者做回顧性分析研究其膀胱吡柔比星灌注化療期間不良反應(yīng)的程度。本研究結(jié)果顯示兩組患者在灌注全身系統(tǒng)性不良反應(yīng)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與吡柔比星分子量較大，不容易被系統(tǒng)吸收進入血液[11]，從而較少引起全身系統(tǒng)性不良反應(yīng)有關(guān)。但是兩組患者在發(fā)生率最高的尿路刺激癥狀(尿頻、尿急、尿痛)方面表現(xiàn)出顯著統(tǒng)計學(xué)差異，未復(fù)發(fā)的膀胱癌患者較復(fù)發(fā)的患者在膀胱灌注期間有更為嚴重的尿路刺激癥狀，而在血尿、排尿困難等其他泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)癥狀方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。我們推測兩組間不良反應(yīng)程度差異的出現(xiàn)可能與膀胱組織間隙的大小有關(guān)，從而引起膀胱組織對灌注化療藥物吸收的濃度的差別而導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)程度和療效的差別，同時也有可能因未復(fù)發(fā)組患者行TURBT手術(shù)時切除的深度較深、切除范圍更大而致灌注化療期間更嚴重的尿路刺激癥狀和更好的療效，但需要未來進一步的研究來證實。這樣泌尿外科臨床醫(yī)生根據(jù)膀胱灌注不良反應(yīng)的程度判斷患者對灌注藥物的敏感性和耐藥性及預(yù)測患者的預(yù)后就成為可能，可以更好地選擇或者更換合適的灌注藥物以及管理灌注藥物不良反應(yīng)，將更大程度地降低膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率和提高患者生活質(zhì)量。

本研究中膀胱灌注化療藥物不良反應(yīng)發(fā)生率最高的是尿痛(發(fā)生率60.0%)、尿頻(發(fā)生率52.5%)和尿急(發(fā)生率50.0%)；腫瘤未復(fù)發(fā)組局部泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)嚴重程度顯著高于腫瘤復(fù)發(fā)組的癥狀是尿頻、尿痛、尿急為主的尿路刺激癥狀，而血尿、排尿困難、膿尿局部不良反應(yīng)癥狀兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組間發(fā)生的以乏力、精神欠佳、發(fā)熱為主要癥狀一般情況不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)后1年內(nèi)膀胱腫瘤未復(fù)發(fā)組較復(fù)發(fā)組的NMIBC患者在膀胱吡柔比星灌注化療期間有更嚴重的尿頻、尿痛、尿急癥狀(尿路刺激癥狀)，而兩組患者的其他局部泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)(排尿困難、血尿、膿尿癥狀)和全身系統(tǒng)性不良反應(yīng)程度相似。