馬晨瑤 房芳

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)是一種常見的睡眠呼吸障礙性疾病，總體人口患病率在9%～38%之間，男性的患病率較高[1］；其特點(diǎn)是在睡眠過程中上呼吸道反復(fù)阻塞，引起低氧血癥和高碳酸血癥、內(nèi)皮功能障礙和交感神經(jīng)激活，從而導(dǎo)致心血管疾病發(fā)病率和死亡率的增加。OSA是心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)發(fā)生的危險(xiǎn)因素[2］，與明顯的心房重構(gòu)有關(guān)，其特征是心房增大、電壓降低、特殊位置和廣泛的傳導(dǎo)異常以及竇房結(jié)電位恢復(fù)時(shí)間延長，這些特征可能部分解釋了OSA與AF的關(guān)系。OSA的主要治療方式是持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)治療，治療的依從性直接影響著OSA伴AF患者抗心律失常藥物治療、心臟電復(fù)律和消融術(shù)后AF的復(fù)發(fā)率。本文就OSA左心房重構(gòu)與AF的關(guān)系、OSA誘發(fā)AF的可能機(jī)制以及CPAP治療做一綜述，為OSA合并AF患者的臨床治療提供新思路。

1.阻塞性睡眠呼吸暫停與心房顫動(dòng)的關(guān)系

OSA和AF之間的關(guān)系是錯(cuò)綜復(fù)雜的，它們有許多共同的危險(xiǎn)因素，如肥胖、男性性別等；共同的心血管并發(fā)癥[3］，如高血壓、充血性心力衰竭和冠狀動(dòng)脈疾病等。幾項(xiàng)觀察性研究報(bào)告了心律失常與OSA之間的聯(lián)系[4-5］。最早的一項(xiàng)明確描述AF在OSA中流行的研究是20世紀(jì)70年代發(fā)表的[5］，該研究對(duì)400例中重度 OSA患者進(jìn)行24h Holter監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)AF的發(fā)生率為3%，其發(fā)病率是普通人群的3倍多。AF患者中OSA的發(fā)病率為21%～74%，明顯高于其他多種心血管疾病的高危患者[6-7］。在左心室功能正常的患者中，進(jìn)一步研究顯示，AF的發(fā)生頻率和持續(xù)時(shí)間與OSA的嚴(yán)重程度直接相關(guān)[6，8］。OSA導(dǎo)致AF發(fā)生的病理生理因素尚不清楚，但其引起的左心房重構(gòu)可能使OSA患者發(fā)展成AF。

2.阻塞性睡眠呼吸暫停的左心房重構(gòu)

(1)OSA導(dǎo)致左心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和功能損傷：左心房有三種功能：左心室收縮期接受肺靜脈血液的儲(chǔ)器功能；舒張?jiān)缙谧笮氖铱焖俪溆膶?dǎo)管功能；舒張晚期主動(dòng)收縮的泵功能，進(jìn)一步促進(jìn)左心室充盈。在無基礎(chǔ)心血管疾病的OSA患者中，左心室收縮和舒張功能障礙及左心室肥厚會(huì)影響左心房功能。在心力衰竭、動(dòng)脈高壓、糖尿病、AF和心肌病等不同情況下，左心房功能是公認(rèn)的預(yù)后指標(biāo)[9］。

多項(xiàng)研究證實(shí)OSA導(dǎo)致左心房增大，左心房最大和最小容積及容積指數(shù)、左心房收縮前容積及容積指數(shù)和主動(dòng)EF增加，而總EF和被動(dòng)EF減低；左心房的順應(yīng)性下降[10］。左心房總EF代表左心房的儲(chǔ)器功能，研究發(fā)現(xiàn)左心房總EF的降低是AF導(dǎo)管消融復(fù)律后復(fù)發(fā)的預(yù)測因子[11］。在這些研究中，沒有直接評(píng)估左心房心肌功能，伴隨OSA的左心室舒張功能障礙以及左心室充盈壓力的增加是導(dǎo)致左心房結(jié)構(gòu)和功能損害的原因。有研究采用二維斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)左心房功能發(fā)現(xiàn)[10］，重度OSA患者左心房收縮期和舒張?jiān)缙诘膽?yīng)變和應(yīng)變率降低；左心房舒張?jiān)缙趹?yīng)變率在中度OSA時(shí)即開始降低；中重度OSA患者左心房舒張晚期應(yīng)變和應(yīng)變率升高。在收縮期和舒張期左心房心肌功能因膠原沉積發(fā)生纖維化而損害。這種漸進(jìn)的心房重構(gòu)，加上短暫的呼吸暫停相關(guān)的電生理改變，有助于AF的發(fā)生。

在大鼠模型中[12］，阻斷呼吸機(jī)、關(guān)閉氣道40秒可模擬阻塞性呼吸事件，導(dǎo)致大鼠胸內(nèi)壓下降、左心房擴(kuò)張和心房顫動(dòng)增加。該研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與急性O(shè)SA相互作用促進(jìn)了AF的發(fā)生，與舒張功能障礙相關(guān)的左心房急性擴(kuò)張可能是肥胖患者OSA發(fā)作時(shí)發(fā)生AF的心律失常底物的重要組成部分。防止左心房擴(kuò)張可保護(hù)大鼠不發(fā)生心房顫動(dòng)。

(2)OSA患者左心房電重構(gòu)：多項(xiàng)研究顯示OSA患者心房傳導(dǎo)時(shí)間延長。OSA患者P波持續(xù)時(shí)間和P波離散度較長，并且與病情嚴(yán)重程度有關(guān)[13］。房間傳導(dǎo)阻滯在中重度OSA患者中也很常見[14］。有研究采用多普勒超聲和心電圖相結(jié)合的方式發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，OSA組心房間、右心房內(nèi)和左心房內(nèi)電機(jī)械延遲明顯增高[15］。結(jié)構(gòu)改變伴隨著心房大小的增加和廣泛的低電壓區(qū)域和電靜默區(qū)，這可能意味著心肌纖維化，或存在潛在的傳導(dǎo)分離。研究發(fā)現(xiàn)[16］OSA組心房低雙極電壓幅值和異常電圖的發(fā)生率明顯高于無OSA組。43例中有11例出現(xiàn)右心房異常低電壓，范圍較小，最常見的異常電壓部位是間隔和后外側(cè)壁；43例中32例出現(xiàn)左心房雙極電壓幅值異常，范圍較大，從二尖瓣環(huán)下方，上至左心耳基底部，后至卵圓窩一直累及到前間隔。一項(xiàng)研究表明[17］OSA患者界嵴部位起搏位置較多并且持續(xù)時(shí)間較長，其起搏位置點(diǎn)數(shù)明顯多于正常對(duì)照組；竇房結(jié)電位恢復(fù)時(shí)間延長，提示竇房結(jié)重構(gòu)；靜息狀態(tài)下心房有效不應(yīng)期在兩組患者中無明顯差異。

在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中[18］，通過停止呼吸機(jī)和關(guān)閉氣道來模擬阻塞性呼吸事件，證實(shí)了OSA會(huì)導(dǎo)致心房傳導(dǎo)減慢并伴隨著心房連接蛋白-43的表達(dá)和分布變化，同時(shí)心房纖維組織的含量也會(huì)增加，心房易損性增加，加重AF發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

3.阻塞性睡眠呼吸暫停誘發(fā)心房顫動(dòng)的可能機(jī)制

(1)OSA對(duì)房性心律失常的急性影響：1)交感神經(jīng)-迷走神經(jīng)失調(diào)：自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)AF底物的產(chǎn)生起著重要的作用，交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的激活對(duì)心房電生理有不同的影響。學(xué)者們普遍采用心率變異性(heart rate variability，HRV)來反映自主神經(jīng)張力的變化規(guī)律，并認(rèn)為HRV是反映自主神經(jīng)張力最敏感的指標(biāo)[19］。 研究表明[19］，OSA患者 HRV異常，呼吸暫停時(shí)血液中PO2降低PCO2增高，刺激化學(xué)感受器使迷走神經(jīng)興奮，心率降低；呼吸動(dòng)作一旦恢復(fù)，組織缺氧最嚴(yán)重時(shí)，血液中PCO2突然降低，交感神經(jīng)張力明顯增強(qiáng)，呼吸加深加快，血壓升高，心率加快。HRV表明的這種心率周期性變化，提示交感神經(jīng)-迷走神經(jīng)失調(diào)。

心房的多個(gè)位置存在復(fù)雜神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，調(diào)節(jié)著內(nèi)外神經(jīng)系統(tǒng)之間的相互作用。急性短暫性呼吸暫停相關(guān)的心房電生理改變和AF觸發(fā)灶的增加與間歇性低氧/復(fù)氧相關(guān)，胸內(nèi)壓力變化和交感神經(jīng)激活結(jié)合在一起，為AF觸發(fā)灶提供刺激。這種交感神經(jīng)激活可能引起急性電生理性心律失常的改變和早發(fā)性心房收縮的頻率增加。

2)胸內(nèi)壓力變化：OSA患者吸氣時(shí)阻塞的上呼吸道引起胸腔內(nèi)負(fù)壓升高，左心室后負(fù)荷增加，靜脈回心血量增加，導(dǎo)致右心室容量負(fù)荷增加，最終引起左右心功能損傷。呼吸暫停時(shí)胸內(nèi)負(fù)壓可低至-80cmH2O(1cmH2O=0.098kPa)[20］，反復(fù)的呼吸暫停引起的這種負(fù)壓波動(dòng)導(dǎo)致心臟跨壁壓力變化，進(jìn)而導(dǎo)致心肌拉伸，特別是對(duì)薄壁心房有較大的影響。胸壓波動(dòng)引起的急性心房擴(kuò)張可引起心律失常性心房電生理改變。心房不應(yīng)期延長，傳導(dǎo)速度減慢，局部傳導(dǎo)異質(zhì)性增加，發(fā)生心房顫動(dòng)的易感性增加。

3)血?dú)庾兓悍磸?fù)的阻塞性呼吸暫?？梢鸬脱鹾透咛妓嵫Y。夜間血氧飽和度下降是OSA的一個(gè)重要后果，在＜65歲的OSA人群中，氧飽和度下降是發(fā)生AF的危險(xiǎn)因素[2］。單獨(dú)的高碳酸血癥可導(dǎo)致心房有效不應(yīng)期延長，高碳酸血癥恢復(fù)后心房有效不應(yīng)期迅速恢復(fù)到基線水平，但電傳導(dǎo)恢復(fù)延遲2h左右[21］。因此，AF在高碳酸血癥時(shí)不易發(fā)生，但當(dāng)血碳酸恢復(fù)正常時(shí)，由于傳導(dǎo)未恢復(fù)，AF發(fā)生的概率增加。

(2)長期OSA導(dǎo)致左心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的機(jī)制：OSA反復(fù)的低氧和高碳酸血癥促進(jìn)交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮功能受損，導(dǎo)致外周血管重塑，血管阻力增加，左心室后負(fù)荷增加，對(duì)心肌的氧需求和供應(yīng)有不良影響；左心室壓力增加，導(dǎo)致左心房后負(fù)荷增加。阻塞性呼吸事件引起靜脈回流增加，增加右心房和右心室前負(fù)荷，而缺氧性肺血管收縮增加右心的后負(fù)荷。因此，右心室和右心房擴(kuò)張以及舒張期室間隔移位會(huì)損害左心室充盈，進(jìn)一步增加左心房容積負(fù)荷。與OSA相關(guān)的心血管疾病狀態(tài)，例如高血壓、胸內(nèi)壓力波動(dòng)導(dǎo)致左心房容積和心房伸展增加。所有這些都被認(rèn)為是心肌纖維化的原因，因而也是參與心房慢性結(jié)構(gòu)重構(gòu)的重要機(jī)制。最近的一項(xiàng)研究表明，鄰近密集纖維化的心房區(qū)域具有較高的心律失常活性[22］。

4.阻塞性睡眠呼吸暫停合并心房顫動(dòng)的治療

(1)OSA與AF的治療：OSA的治療方案包括CPAP、手術(shù)和口腔矯治器等，然而，CPAP仍然是OSA主要的治療手段。CPAP治療通過增加上呼吸道跨壁壓力，使睡眠時(shí)上呼吸道氣流增加，呼吸暫停低通氣指數(shù)和覺醒減少，血氧飽和度恢復(fù)正常，血小板過度活化減少，交感神經(jīng)活性降低，心肌氧供改善，心室跨壁壓力和前后負(fù)荷降低[23］，改善心肌功能并抑制心肌重構(gòu)。但是，也有數(shù)據(jù)表明CPAP治療不能預(yù)防中度至重度OSA患者心血管事件的發(fā)生和改善已發(fā)生的心血管疾病[24-25］，這可能與CPAP的每夜治療時(shí)間＜4h有關(guān)。

肺靜脈是AF發(fā)生最重要的觸發(fā)灶，因此目前治療AF最常采用的方式是肺靜脈隔離術(shù)。AF合并OSA的患者行肺靜脈隔離術(shù)后，AF的復(fù)發(fā)率顯著高于無OSA的患者[26］。OSA的存在大大限制了AF患者導(dǎo)管消融的效果，這主要是因?yàn)镺SA患者的陣發(fā)性AF常伴有低雙極電壓和慢傳導(dǎo)的片狀區(qū)域，主要影響左前間隔，這些區(qū)域是AF非肺靜脈觸發(fā)灶和局部電路的共同來源[16］。心房組織中非肺靜脈觸發(fā)灶的消融可使AF的臨床結(jié)果有所改善，心律失常復(fù)發(fā)減少。

(2)CPAP對(duì)OSA合并AF的治療作用：在一項(xiàng)包含1 394例日本患者的研究中[27］，已經(jīng)證明CPAP治療能降低陣發(fā)性AF的發(fā)生率；每晚使用CPAP治療的時(shí)間＜4h比＞4h的 OSA患者更容易出現(xiàn)持續(xù)性 AF[28］。 研究發(fā)現(xiàn)[29-30］，OSA和左心房大小是射頻導(dǎo)管消融術(shù)后AF復(fù)發(fā)的預(yù)測因素；在不經(jīng)CPAP治療的情況下，睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)＞10次/h的OSA患者射頻導(dǎo)管消融術(shù)后AF復(fù)發(fā)的敏感性為54%，特異性為91%。在經(jīng)過射頻導(dǎo)管消融術(shù)后的患者中無CPAP治療的OSA患者與無OSA患者相比有更多的非肺靜脈內(nèi)觸發(fā)和后壁放電，這可能是心房電和結(jié)構(gòu)重構(gòu)的一種反映。CPAP治療有效減少了OSA患者AF的復(fù)發(fā)率是因?yàn)橄祟~外的非肺靜脈觸發(fā)灶，還是因?yàn)槿コ酥С蛛娐返闹滦穆墒С５孜?，目前尚不清楚。由此可見，多?xiàng)臨床觀察研究評(píng)價(jià)了CPAP在控制AF患者心律失常中的價(jià)值，這可能有助于找出僅射頻導(dǎo)管消融術(shù)可能還不夠的患者，也可能有助于早期診斷和治療OSA。這種策略也許可以改善常規(guī)治療已達(dá)到極限的AF患者的預(yù)后。

OSA不僅是AF的預(yù)測因素，還是AF導(dǎo)管消融后復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素。然而OSA誘發(fā)AF的機(jī)制尚不清楚，還需進(jìn)一步的機(jī)制研究。對(duì)于被診斷為AF的患者，OSA應(yīng)該被認(rèn)為是一個(gè)潛在的治療和預(yù)防指標(biāo)；對(duì)于有AF和OSA危險(xiǎn)因素的患者，特別是肥胖患者，還可以進(jìn)行更積極的篩查。CPAP可能有助于預(yù)防AF的進(jìn)展并且維持AF患者電復(fù)律后的竇性心律，提高導(dǎo)管消融成功率。因此AF伴有OSA癥狀的患者進(jìn)行常規(guī)OSA篩查和治療是很有必要的；確定OSA嚴(yán)重程度的最佳指標(biāo)，指導(dǎo)AF患者OSA的治療也需要進(jìn)一步的研究。