于艷飛，楊美玲，張曉寧，欒健通訊作者）

（青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬青島市市立醫(yī)院 本部?jī)?nèi)分泌科，山東 青島 266011）

1 PPAR的結(jié)構(gòu)及功能

過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator activator receptor gamma，PPARs)是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄受體，屬核受體超家族成員，已證實(shí)有：PPARα、PPARβ和PPARγ3種亞型[1]。PPARα是調(diào)節(jié)脂肪酸代謝的重要因子；PPARβ幾乎存在于所有組織中，與許多生理過(guò)程相關(guān)；而PPARγ高表達(dá)于多種免疫活性細(xì)胞中，參與調(diào)控糖脂代謝和脂肪細(xì)胞分化，改善胰島素抵抗并抑制炎癥反應(yīng)。

目前已知PPARγ有多種配體和激活物，PPARγ與配體結(jié)合后將環(huán)境或炎癥等刺激轉(zhuǎn)化為胞內(nèi)信號(hào)，從而發(fā)揮重要的信使作用，其主要調(diào)控以下信號(hào)通路：①直接調(diào)節(jié)PPARγ磷酸化狀態(tài)，并參加調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3激酶的活性，增加胰島素的敏感性；②激活和調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)途徑，與位于某些基因上游的PPAR反應(yīng)元件(peroxisome proliferator response elements，PPRE)相互作用，從而調(diào)控靶基因的表達(dá)，參與脂代謝與細(xì)胞凋亡等；③在炎癥反應(yīng)中，PPARγ還通過(guò)對(duì)不同炎癥途徑的負(fù)面干擾來(lái)控制炎癥反應(yīng)中涉及的基因的表達(dá)，影響炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和細(xì)胞募集到炎癥站點(diǎn)，而起到抗炎作用。

2 AGA發(fā)生過(guò)程中PPARγ與胰島素抵抗的關(guān)系

胰島素抵抗（IR）是指在面對(duì)正常或升高的葡萄糖濃度時(shí)細(xì)胞對(duì)刺激葡萄糖攝取或胰島素的敏感性降低，它是普遍存在于多種病理生理狀態(tài)的現(xiàn)象。許多研究提示AGA與IR之間關(guān)系密切，HUA可能是MS及IR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而HUA患者的穩(wěn)定模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis modelof assessment for insulin resistance index，HOMA-IR）顯著高于非HUA者[2]，提示HUA患者存在IR。

一方面，HUA可導(dǎo)致IR。HUA可引起內(nèi)皮功能障礙并抑制一氧化氮（NO）的生物利用度，導(dǎo)致隨后的高胰島素血癥，使機(jī)體利用葡萄糖的能力下降，引發(fā)IR[3]。HUA導(dǎo)致IR還可能與炎癥狀態(tài)相關(guān)。胰島素受體(InsR)后的信號(hào)通路與炎性因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)存在交叉作用，這些炎癥因子可干擾胰島素受體后IRS/P13K信號(hào)通路，對(duì)IR的產(chǎn)生發(fā)揮重要影響[4]。HUA還可以通過(guò)脂質(zhì)代謝紊亂等間接機(jī)制導(dǎo)致IR。脂肪組織過(guò)度增生，使其產(chǎn)生脂聯(lián)素及儲(chǔ)存脂肪的能力降低，同時(shí)引起巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)及慢性炎性反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激，促進(jìn)IR的發(fā)生。

另一方面，IR也可以促進(jìn)HUA。由IR引起的代償性高胰島素血癥可能通過(guò)其腎臟效應(yīng)促成HUA的發(fā)病機(jī)制。高胰島素血癥可以通過(guò)激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)導(dǎo)致高血壓，并降低腎血流量，增加尿酸鹽的重吸收和黃嘌呤氧化酶的產(chǎn)生，并導(dǎo)致高尿酸血癥[5]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，胰島素增敏劑曲格列酮可有效降低患者的UA水平，而高胰島素血癥會(huì)導(dǎo)致UA腎臟清除受損。

3 AGA發(fā)生過(guò)程中PPARγ與脂代謝的關(guān)系

3.1 PPARγ與脂聯(lián)素

脂聯(lián)素(adiponectin，ADP)是脂肪細(xì)胞分泌的多功能激素蛋白，屬于可溶性膠原超家族成員[6]。ADP刺激脂肪氧化，在許多類型細(xì)胞中起著胰島素敏化劑的作用，并具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的特性。臨床研究顯示血清中尿酸和脂聯(lián)素水平呈負(fù)相關(guān)。過(guò)氧化酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)是脂聯(lián)素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的重要信號(hào)分子，可以上調(diào)脂聯(lián)素表達(dá)。William等的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞中尿酸誘導(dǎo)的脂聯(lián)素表達(dá)和分泌降低可以通過(guò)PPAR-γ激動(dòng)劑羅格列酮阻止。這提示PPARγ可以通過(guò)上調(diào)脂聯(lián)素水平而達(dá)到治療AGA作用，但這仍需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

3.2 PPARγ與瘦素

瘦素(1eptin，LEP)是肥胖（Ob）基因的細(xì)胞因子產(chǎn)物，主要由白色脂肪組織的脂肪細(xì)胞分泌到血液中。已有文獻(xiàn)報(bào)道，循環(huán)高瘦素水平是GA的危險(xiǎn)因素之一。LEP可能通過(guò)刺激系膜細(xì)胞中的I型膠原蛋白和腎小球內(nèi)皮細(xì)胞中的IV型膠原蛋白的合成，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)沉積，腎小球硬化等加重腎臟損害，減少尿酸排泄，引起血尿酸濃度增高。另有研究證明PPARγ激活劑在體內(nèi)和體外都能減少Ob基因的表達(dá)，降低LEP水平。上述研究提示，降低LEP水平可能是PPARγ治療AGA的途徑之一。

4 AGA發(fā)生過(guò)程中PPARγ與炎癥反應(yīng)的關(guān)系

血清和關(guān)節(jié)液內(nèi)MSU呈過(guò)飽和狀態(tài)是痛風(fēng)急性發(fā)作的前提，這些MSU晶體的沉淀會(huì)導(dǎo)致嗜中性粒細(xì)胞大量滲入關(guān)節(jié)并促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞活化，引起關(guān)節(jié)滑膜及關(guān)節(jié)周圍組織的炎癥反應(yīng)從而導(dǎo)致組織損傷。病程早期，MSU晶體可以刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子（IL-1，IL-6和TNFα），趨化因子（IL-8和MCP-1） ，花生四烯酸代謝產(chǎn)物，氧自由基和蛋白酶這些炎癥介質(zhì)的釋放在AGA患者的炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)和活化中起重要作用。黃火高[6]等研究證實(shí)大劑量吡格列酮可顯著抑制腫瘤壞死因子(TNF)-α和細(xì)胞因子誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞化學(xué)趨化因子(CINC，相當(dāng)于白細(xì)胞介素-8)在關(guān)節(jié)炎滑膜中的表達(dá)，顯著減輕大鼠急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。這些研究可能闡明PPARγ在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎中的確切作用，并可能為急性痛風(fēng)的治療提供新的策略。

5 結(jié)論

目前臨床上仍未發(fā)現(xiàn)能有效阻止AGA病情進(jìn)展的治療方法，其原因主要是其發(fā)病機(jī)制和自我緩解機(jī)制極其復(fù)雜，直至目前均尚未完全闡明。通過(guò)文獻(xiàn)查閱發(fā)現(xiàn)，對(duì)PPARγ的研究提示其可以通過(guò)多種途徑達(dá)到緩解及治療AGA的目的，而這些途徑之間并非獨(dú)立，是與IR相互聯(lián)系的復(fù)雜關(guān)系網(wǎng)。同時(shí)，還需要闡明PPARγ激動(dòng)劑調(diào)控靶基因的表達(dá)機(jī)制，來(lái)更加明確地了解PPARγ作用的分子機(jī)制，從而使胰島素增敏劑用于AGA治療或輔助治療的可能性的研究有新的突破。