劉澤英 任燕龍 朱光發(fā) 劉 雙

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea,OSA)是一種在睡眠中打鼾并伴有呼吸暫停和日間思睡為主要臨床表現(xiàn)的呼吸疾病，文獻(xiàn)報道患病率為2%～4%[1]。本文將從OSA病理生理學(xué)變化和心血管風(fēng)險、OSA與高血壓、冠狀動脈疾病、心律失常及心力衰竭幾個方向的研究進(jìn)展進(jìn)行評述。

1.阻塞性睡眠呼吸暫停病理生理學(xué)變化和心血管風(fēng)險

阻塞性呼吸暫停的患者在睡眠期間上氣道發(fā)生變窄或完全關(guān)閉。咽部阻塞觸發(fā)了一系列的病理紊亂，對心臟和血管系統(tǒng)具有不利影響[2]。首先是胸內(nèi)壓力突然下降，最高可達(dá)60mmHg[3](1mmHg=0.133kPa)。這一變化增加心腔和大血管的跨壁壓力，是胸主動脈擴(kuò)張或夾層的潛在可逆原因[4]。肺血管低阻抗增加全身靜脈回流；心室間的相互作用減少左心室前負(fù)荷[5]。左心室壁應(yīng)力的急劇增加并不能降低正常心臟的收縮功能，但可以使交感神經(jīng)反射興奮[6]。每次呼吸暫停發(fā)作通常持續(xù)一分鐘或更少，但當(dāng)這個病理過程在幾十年重復(fù)時，引起的血流動力學(xué)、自主神經(jīng)、化學(xué)和炎癥紊亂可對心臟、腦、循環(huán)和新陳代謝產(chǎn)生長期的后遺癥。

呼吸暫停時心臟氧輸送和全身動脈壓力急性增高所需的代謝需求之間不匹配，這使心臟易受夜間缺血、心肌梗死和室性心律失常的影響[2, 7]。OSA患者的心源性猝死具有明顯的晝夜節(jié)律分布，在午夜和早上6點(diǎn)之間，心源性猝死是其他時間出現(xiàn)的2倍[8]。一項(xiàng)大型橫向研究提示，夜間低氧血癥指數(shù)是猝死風(fēng)險的最強(qiáng)危險因子，危險比(HRs)介于2.6～2.93[9]。持續(xù)性阻塞性呼吸暫停誘發(fā)炎癥系統(tǒng)激活。炎癥損害內(nèi)皮介導(dǎo)的血管舒張[10]，促進(jìn)動脈粥樣硬化、增加冠狀動脈鈣化[11]和急性冠狀動脈綜合征[12]的發(fā)生率。胸內(nèi)結(jié)構(gòu)由于OSA導(dǎo)致的負(fù)壓而逐漸重建，導(dǎo)致心房擴(kuò)張和纖維化，增加對心房顫動的易感性[13]。

2.阻塞性睡眠呼吸暫停與高血壓

OSA和高血壓常共存，這種重疊可能代表共享病理生理機(jī)制，血管阻力升高和誘導(dǎo)水鈉潴留[14]。在OSA患者中，白天交感神經(jīng)放電率或血漿去甲腎上腺濃度升高不能歸因于肥胖，這提示OSA在高血壓發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮一定影響[15]。OSA現(xiàn)在被認(rèn)為是高血壓最常見的繼發(fā)原因[16]，OSA在耐藥高血壓患者中檢出率為90%，常伴有鹽皮質(zhì)激素過量[17]。雖然在一個可逆OSA犬模型中發(fā)現(xiàn)在睡眠期間1～3個月的間歇性氣道阻塞可以誘導(dǎo)持續(xù)性高血壓[18]，但在人類研究中并沒有發(fā)現(xiàn)清晰的因果關(guān)系。在隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析中，使用持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)或下頜前移裝置治療OSA可以平均血壓降低2/2 mmHg[19]。在一個西班牙隊列研究中，包括725例睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)≥20和Epworth嗜睡量表(ESS)≤10的患者，在隨機(jī)化后中位時間為4年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，CPAP并沒有降低新發(fā)高血壓的發(fā)生率[20]，CPAP依從性不好可能是一種解釋。

3.阻塞性睡眠呼吸暫停與冠狀動脈疾病

OSA患者循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞減少且內(nèi)皮細(xì)胞凋亡增多[21]。OSA患者內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮型一氧化氮合酶和磷酸化eNOS、血漿硝酸鹽和亞硝酸鹽濃度，以及肱動脈血流介導(dǎo)的擴(kuò)張(檢測血管內(nèi)皮完整性指標(biāo))獨(dú)立于肥胖減少，而硝基酪氨酸和NF-кB表達(dá)增加，這種變化可以通過1～3個月的CPAP治療改善[22]。對于18 116例患者的薈萃分析提示，OSA患者的冠狀動脈粥樣硬化心臟病如：血漿LDL-C、TC、TG含量明顯高于非OSA組，而HDL-C濃度較低[23]。年齡<65歲的男性和女性O(shè)SA患者，更易表現(xiàn)出動脈粥樣硬化的亞臨床癥狀，如冠狀動脈鈣化[24]。且OSA增加了患冠狀動脈疾病的概率[25]。在SHHS隊列中年齡在40～70歲的男性，其AHI在30以上，在隨訪中位時間8.7年，調(diào)整后的患冠狀動脈疾病的可能性增加了68%[26]。研究推薦，當(dāng)經(jīng)歷夜間的心絞痛、急性冠狀動脈綜合征、心肌梗死或心源性猝死時，無論性別，都應(yīng)考慮OSA[2, 27]。

4.阻塞性睡眠呼吸暫停與心律失常

OSA患者在睡眠時易發(fā)生竇性心動過緩、心跳驟停和房-室傳導(dǎo)阻滯，且這些事件可以通過(CPAP)干預(yù)而好轉(zhuǎn)[28]。當(dāng)清醒和自主呼吸時，中度至重度的OSA患者相較對照組表現(xiàn)出較高的心率，R-R間期變異較小，高頻(迷走神經(jīng))心率干預(yù)減少[29]。在縱向研究中，上述這些變化都預(yù)示著預(yù)期壽命的縮短。在過去20年中，OSA與心房顫動之間的相互關(guān)系已經(jīng)成為一個特別重要的臨床問題。在沒有心力衰竭的情況下，OSA在陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動患者中比對照組更普遍(高達(dá)80%)[30]。研究報道，心房顫動與OSA引起的夜間血氧飽和度降低顯著相關(guān)，但僅在65歲以下的患者中有相關(guān)性[31]。

5.阻塞性睡眠呼吸暫停與心力衰竭

在犬OSA模型中，1～3個月間歇性氣道阻塞可以增加左心室收縮末期容積，并降低LVEF[32]。在SHHS研究中，OSA且AHI≥11的患者HF的發(fā)生率增加2.38倍[25]。通過多導(dǎo)睡眠描記法在80%的急性失代償性心力衰竭住院患者中檢測出睡眠呼吸紊亂，其中有50%慢性(HFrEF)患者接受了藥物和器械治療[33]。多中心的CANPAP研究旨在探討CPAP治療是否能夠改善HFrEF合并中樞性睡眠呼吸暫停患者的無移植生存率，258例參與者(平均LVEF:24.5%；AHI：40)，穩(wěn)定HFrEF且接受最佳藥物治療后，隨機(jī)分組接受CPAP治療并和隨訪2年，在主要終點(diǎn)無移植存活率上無差異。事后分析發(fā)現(xiàn)：如果AHI下降<15，與未治療的對照參與者相比，治療的無移植生存率顯著改善(HR=0.37， 95%CI: 0.14～0.97，P=0.043)，并且心室收縮功能恢復(fù)更大(P=0.001)[34]。這提示心力衰竭人群合并OSA需要更為細(xì)致的分組研究，才能確定CPAP治療受益人群。

綜上所述，無論在兒童還是成人中，OSA均與多種心血管疾病(如高血壓，冠狀動脈疾病、心律失常，心力衰竭等)的發(fā)生發(fā)展過程存在密切聯(lián)系。但相關(guān)的病理機(jī)制，與其對應(yīng)的治療措施，仍需要大量的研究進(jìn)一步探索。本專欄收錄了幾項(xiàng)OSA相關(guān)的新的研究，在某種程度上為臨床工作者提供了借鑒和支持。感謝研究者和編輯們的辛苦工作，也愿本刊繼續(xù)關(guān)注這方面研究的最新進(jìn)展。