張 娟，胡嘯玲

氟比洛芬酯(FlurbiprofenAxetil，F(xiàn)A)是近些年來被廣泛應用于臨床的一種強效非甾體類抗炎藥(NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs，NSAIDs)，具有消炎、鎮(zhèn)痛作用。該藥于2005年引入國內(nèi)，之后被廣泛用于治療術(shù)后疼痛、癌痛，預防痛覺過敏和藥物的注射痛等。氟比洛芬酯注射液可以減少局部黏膜刺激，起效更快，由于沒有中樞抑制作用，不影響全麻患者的蘇醒，因此在臨床上得到廣泛應用。本文根據(jù)它自身的藥理作用和鎮(zhèn)痛乃至它在圍術(shù)期間鎮(zhèn)痛所具有的臨床應用作一綜述。

1藥理作用及鎮(zhèn)痛機制

氟比洛芬酯注射液是根據(jù)脂微球(Lipidmicrospheres，LM)包裹氟比洛芬組合而成的，每5mL乳劑中含50mg氟比洛芬酯，LM作為FA的主要系統(tǒng)，對它所包裹的藥物共有三個方面的影響：1、靶向性：將包裹藥物完全聚于炎癥位置，進而全面發(fā)揮自身的藥效。機制可能是腫瘤及手術(shù)切口處，炎性物質(zhì)諸多合成以及釋放，內(nèi)皮細胞的間隙逐漸增大，進而導致該藥物在炎癥部位全面凝聚，研究證實該藥物在手術(shù)切口的位置以及炎癥部位這兩者間的濃度要比普通組織高50到100倍。2、緩釋性：LM包裹藥物，可以對藥物的釋放得到全面的掌控，進而將藥效保持更久。3、轉(zhuǎn)運性：該藥物十分容易在細胞膜進行跨越，包裹的藥物可以更快的吸收，進而使起效時間大大減少[1, 2]。

靶向鎮(zhèn)痛藥氟比洛芬酯注射液，能選擇性聚集于目標位置，經(jīng)過在脊髓與外周水平這兩者間對環(huán)氧化酶的掌控(Cyclooxygenase，COX)可以降低前列腺素，進而減輕創(chuàng)傷所導致的炎癥反應和疼痛過敏的感覺，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。FujitaY等[3]認為內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)后給予少量氟比洛芬酯可減少高?；颊咭认傺椎陌l(fā)生率。NaeemM等[4]認為氟比洛芬酯的微乳化劑有更好的皮膚滲透作用，它不僅可減少皮膚炎癥反應，同時也能減少皮膚刺激，可選擇經(jīng)皮膚給藥。JiangWW等[5]對120名結(jié)直腸癌患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛，分別使用嗎啡、曲馬多和氟比洛芬酯三組鎮(zhèn)痛藥物，并利用ELISA法檢測患者血液中白介素-2、白介素-6的含量，結(jié)果表明氟比洛芬酯能更有效地減少術(shù)后疼痛和術(shù)后并發(fā)癥。

臨床藥物試驗發(fā)現(xiàn)：健康受試人員靜脈注射50mg氟比洛芬酯之后，5min之內(nèi)藥物快速轉(zhuǎn)化為氟比洛芬，6到7min之內(nèi)血中濃度極高，體內(nèi)氟比洛芬的半衰期是5.8h。在運用藥物之后的48h尿中藥物累計排泄量基本是藥劑量的85%，目前沒有得出體內(nèi)有所蓄積的結(jié)論。LuY等[6]通過對肩袖修復患病人員在手術(shù)之后疼痛控制的對比試驗證明，氟比洛芬酯的鎮(zhèn)痛作用完全要比布洛芬和塞來昔布強很多，同時這三種藥物的副作用及對肌腱的愈合影響均無顯著性差異。OgataK等[7]發(fā)現(xiàn)氟比洛芬酯注射后迅速游離氟比洛芬，6-MNA可抑制氟比洛芬與血清白蛋白結(jié)合，萘普酮可以減少注射該種藥物的量，通過增加游離的氟比洛芬使其藥效增強。

2臨床應用

2.1預防藥物的注射痛 丙泊酚是一種臨床上經(jīng)常運用的靜脈麻醉藥，它所具有的不良反應是注射痛。ZhangL等[8]的一份Meta分析表明：50mg氟比洛芬酯能夠防止和降低丙泊酚所導致的注射痛，但需要更多地研究其不利影響，如水腫、炎癥、水皰和相關(guān)癥狀或體征的胃或腸道潰瘍等。ZhaoH等[9]的一項前瞻性隨機雙盲研究，在200例擬行超聲引導下經(jīng)陰道取卵的患者接受丙泊酚復合瑞芬太尼麻醉中，F(xiàn)A組術(shù)前30分鐘接受1.5mg/kg氟比洛芬酯，與對照組相比，F(xiàn)A組術(shù)后早期蘇醒時間大大縮短，疼痛評分降低，對臨床受孕率沒有任何不利影響。

2.2預防阿片類藥物的痛覺過敏 痛覺過敏實際上就是組織耗損以及炎癥對傷害性刺激形成的極強傷害性反應所致，或者是對非傷害性刺激所形成的傷害性反應，進而向部分區(qū)域或者擴散到全身的現(xiàn)象。20世紀70年代，相關(guān)研究人員在動物實驗當中發(fā)現(xiàn)阿片類藥物在醫(yī)治疼痛的時候出現(xiàn)痛覺敏感性的增多，疼痛強度增加，即阿片類藥物引起的痛覺過敏(opioidinducehyperalgesia，OIH)。瑞芬太尼可以快速起效，同樣鎮(zhèn)痛作用也極易消退，但對手術(shù)之后的疼痛感覺極易形成過敏。

超前鎮(zhèn)痛屬于一種阻斷外周損傷沖動向中樞的傳遞與傳導而建立的一種效果極為明顯的鎮(zhèn)痛方法，經(jīng)由在術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后降低各類有害刺激傳入所形成的外周與中樞敏化，減少術(shù)后疼痛和鎮(zhèn)痛藥的具體用量，且不泛指在“切皮前”所予以的鎮(zhèn)痛。SchnfeldCL等[10]在眼科患者行玻璃體切除術(shù)前，給予 0.75%羅哌卡因5mL球周注射，明顯減少術(shù)后疼痛及不適感。LinX,等[11]通過一項隨機雙盲試驗，將120例七氟醚麻醉的擇期腹腔鏡婦科手術(shù)患者術(shù)中給于不同鎮(zhèn)痛藥物：S組舒芬0.30ug/kg；R組瑞芬太尼0.30ug/kg.min；B組瑞芬太尼復合麻醉布托啡諾20ug/kg；BF組瑞芬太尼復合布托啡諾10ug/kg聯(lián)合氟比洛芬酯0.5mg/kg。VonFrey絲測定閾值和術(shù)后機械性痛覺過敏區(qū)，術(shù)后24小時記錄疼痛強度，舒芬太尼用量及不良反應。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與S組比較，瑞芬太尼麻醉大大增加了疼痛評分和術(shù)后舒芬太尼的追加劑量，呈現(xiàn)出明顯的痛覺過敏狀態(tài)。同R組比較，B組及BF組疼痛評分、舒芬太尼具體應用量、痛覺過敏面積均有明顯的降低，痛覺過敏閾值升高；同時BF組的療效遠遠高于B組(P=0.021)，充分說明兩種藥物的結(jié)合應用比布托啡諾單獨應用能更有效地改善腹腔鏡婦科手術(shù)中阿片類藥物誘導的痛覺過敏。

多種藥物多種渠道的多模式鎮(zhèn)痛，盡量全面清除外周及中樞敏化的具體形成，來獲得良好的鎮(zhèn)痛效果，該種藥物在無痛診療及多模式鎮(zhèn)痛中的應用也越來越廣泛。劉文興等[12]將氟比洛芬酯應用于人工流產(chǎn)中，結(jié)果顯示，單一的丙泊酚靜脈全麻無法起到良好的鎮(zhèn)痛效果：丙泊酚復合芬太尼靜脈全麻獲得滿意鎮(zhèn)痛效果的同時大大增加了手術(shù)過程中呼吸控制方面的風險。術(shù)前10min運用該靶向鎮(zhèn)痛藥氟比洛芬酯實施超前鎮(zhèn)痛能夠取得良好的鎮(zhèn)痛效果。王敬[13]等發(fā)現(xiàn)在甲狀腺癌聯(lián)合根治術(shù)中，術(shù)前30min和縫皮前分別50mg氟比洛芬酯，聯(lián)合0.375%羅哌卡因行雙側(cè)淺頸叢神經(jīng)阻滯的超前鎮(zhèn)痛，提供了快速、完善、長效的鎮(zhèn)痛效果，降低了術(shù)中術(shù)后阿片類藥物的使用量，減少了嗜睡、呼吸不暢及惡心等諸多不良反應。

氟比洛芬酯所具有的超前鎮(zhèn)痛是在降低手術(shù)之后每一種鎮(zhèn)痛藥物的運用及圍術(shù)期病人康復中發(fā)揮極大的作用，提高了術(shù)后鎮(zhèn)痛質(zhì)量，同時不增加術(shù)后不良反應，成為多模式鎮(zhèn)痛當中一種全新的藥物選用[14-17]。老年病人體質(zhì)較差且復合許多基礎(chǔ)疾病，圍術(shù)期風險高。柳娟等[18]對氟比洛芬酯聯(lián)合舒芬太尼在老年患者鎮(zhèn)痛中的安全性以及有效性進行了相關(guān)的研究, 并且找到符合用藥的辦法以及用量，進而得出老年患病人員在腹部手術(shù)術(shù)畢縫皮的時候靜注50mg氟比洛芬酯，術(shù)后PCA鎮(zhèn)痛液中含氟比洛芬酯1.50mg/mLl、舒芬太尼0.50ug/mL, 手術(shù)之后鎮(zhèn)痛的效果極好,不良反應減少。

2.3術(shù)后鎮(zhèn)痛 疼痛應激不亞于手術(shù)刺激，過度的應激能夠明顯地對免疫和神經(jīng)以及內(nèi)分泌系統(tǒng)這三者之間的雙向調(diào)控所造成影響，進而對自身的免疫功能進行掌控，影響該病癥的轉(zhuǎn)歸和術(shù)后康復?；颊咦钥仂o脈鎮(zhèn)痛(PCIA)是當前經(jīng)常運用的鎮(zhèn)痛形式之一，該鎮(zhèn)痛形式能夠更好地保持血藥濃度靠近最低的有效血藥濃度，進而得到比較滿意的鎮(zhèn)痛效果而不會因過量而中毒。芬太尼、嗎啡等阿片類藥物起效快，作用強，是目前自控鎮(zhèn)痛的主要藥物，易出現(xiàn)呼吸抑制和過度鎮(zhèn)靜等嚴重不良反應，而氟比洛芬酯無上述不良反應，靜注之后能夠快速地聚集在手術(shù)切口進而對體內(nèi)藥物分散達到一定的靶向鎮(zhèn)痛作用，運用在降低各類手術(shù)之后所導致的疼痛[19]。

患者的自控硬膜外鎮(zhèn)痛(PCEA)由于它的藥物用量過小，主要是對表面能夠達到一定的效果，該作用時間越久那么全身影響則越少而被廣泛應用。阿片類藥物在發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用時出現(xiàn)頭暈、惡心、便秘以及惡心等諸多不良反應；部分局麻藥物硬膜之外的鎮(zhèn)痛極易導致產(chǎn)生運動受限和低血壓以及、心動過緩等諸多現(xiàn)象。而氟比洛芬酯等NSAIDs沒有這些副作用。XuY等[20]進行FA靜脈給藥聯(lián)合胸腰段硬膜外麻醉，全面審察手術(shù)之后的硬膜外自控鎮(zhèn)痛對鎮(zhèn)痛效果和細胞因子乃至腸道功能的整體影響。將40例接受結(jié)腸癌手術(shù)治療的患者隨機分兩組，F(xiàn)A組患者術(shù)前30分鐘和切皮后6小時分別靜脈給予1mg/kg；對照組給予等體積的脂肪乳劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FA組IL-6和IL-8水平較術(shù)前低(P<0.01和P<0.05)，和對照組進行比較具有一定的統(tǒng)計學意義；與此相反，F(xiàn)A組術(shù)后6小時IL-10水平顯著增加(P=0.0009)，白細胞總數(shù)及發(fā)熱的發(fā)生率也較低(P值分別為0.001、0.006)。這就證明FA在圍術(shù)期靜脈運用在腹部大手術(shù)當中具有一定的抗炎作用，和手術(shù)之后的硬膜外鎮(zhèn)痛相結(jié)合，具有增強鎮(zhèn)痛、促進腸道功能恢復與減少炎癥細胞因子釋放的效果。

高燕鳳等[21]發(fā)現(xiàn)術(shù)后鎮(zhèn)痛運用地佐辛復合氟比洛芬酯優(yōu)于單純使用芬太尼，既能達到良好的鎮(zhèn)痛效果以及降低副反應，還可以降低圍術(shù)期患者體內(nèi)T淋巴細胞亞群以及NK細胞水平整體程度，減輕術(shù)后細胞免疫的抑制。

2.4癌痛治療 癌性疼痛通常都是持續(xù)性疼痛，其治療要求鎮(zhèn)痛藥物藥效持久。脂微球包裹的氟比洛芬靶向分布到血量充足的腫瘤部位，跨膜轉(zhuǎn)運，可在短時間內(nèi)起效，鎮(zhèn)痛效果顯著，藥效緩釋，藥效持續(xù)的時間比較長。LinX等[22]研究FA對40例37～69歲的直腸癌手術(shù)患者術(shù)后舒芬太尼的使用量和術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的影響，將患病人員隨機劃分為兩組，F(xiàn)100組切皮前給予100mg/10mL的FA，6小時后生理鹽水10mL；F50+50組切皮前給予50mg/5mL的FA+生理鹽水5mL，6小時后50mg/5mL的FA+生理鹽水5mL，兩組術(shù)后都采用舒芬太尼靜脈鎮(zhèn)痛，結(jié)果顯示F50+50組的舒芬用量以及手術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果遠遠高于F100組，因此，維持一個相對高的FA濃度可以減少直腸癌術(shù)后疼痛強度和舒芬太尼的用量。

2.5小兒術(shù)后鎮(zhèn)痛 小兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)未得到健康發(fā)育，呼吸中樞對阿片類藥物極為敏感，病情極易發(fā)生變化，醫(yī)患交流困難，易發(fā)生鎮(zhèn)痛不足、手術(shù)后呼吸抑制還有誤吸等諸多不良反應，因此小兒術(shù)后鎮(zhèn)痛一直備受爭議。郭一閩等[23]將氟比洛芬酯應用于3-12歲小兒扁桃體切除術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前及術(shù)中靜脈給予氟比洛芬酯1mg/kg能有效改善術(shù)后發(fā)熱及疼痛引起的血糖升高，可見該種藥物屬于一種可安全用于小兒的超前鎮(zhèn)痛藥物。易聲華等[18]超前應用0.5ug/kg右美托咪定復合1mg/kg氟比洛芬酯于行扁桃體摘除術(shù)的小兒，觀察發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用可減輕術(shù)后疼痛，減少術(shù)后躁動以及惡心嘔吐的發(fā)生幾率，其對患兒的蘇醒時間無任何影響。該種藥物應用于小兒是安全可行的。

3不良反應

嚴重不良反應：罕見休克、急性腎衰、腎病綜合征、胃腸道出血、伴意識障礙的抽搐、罕見再生障礙性貧血、中毒性表皮壞死癥(Lyell綜合癥)、剝脫性皮炎等。個案報道發(fā)現(xiàn)氟比洛芬酯與其他藥物聯(lián)用(如喹諾酮類藥物) 易致意識障礙、癲癇、抽搐等神經(jīng)系統(tǒng)不 良反應 ，有過敏史、支氣管哮喘的患者需慎用?，F(xiàn)有不良反應報道提示，氟比洛芬酯本身可引起驚厥或癲癇 ，臨床中發(fā)現(xiàn)的不良反應更加證實此觀點[24, 25]。氟比洛芬酯的嚴重不良反應， 一旦發(fā)生 ，如不及時救治，易導致嚴重后果 ，需要引起臨床醫(yī)師足夠重視[26,27,28]。

一般的不良反應：(1)注射部位：偶見注射部位疼痛及皮下出血；(2)消化系統(tǒng)：有時出現(xiàn)惡心、嘔吐，轉(zhuǎn)氨酶升高，偶見腹瀉，罕見胃腸出血；(3)精神和神經(jīng)系統(tǒng)：有時出現(xiàn)發(fā)熱，偶見頭痛、倦怠、嗜睡、畏寒；(4)循環(huán)系統(tǒng)：偶見血壓上升、心悸；(5)皮膚：偶見瘙癢、皮疹等過敏反應；(6)血液系統(tǒng)：罕見血小板減少，血小板功能低下。沈珠等[29]篩查自己所在醫(yī)院2015年1-6月的所有門急診氟比洛芬酯的處方,采用回顧性分析方法,對氟比洛芬酯的超說明書及不合理用藥進行分析發(fā)現(xiàn): 氟比洛芬酯的超說明書處方比例高達78.9%，其中主要為超適應證處方占63.5%，其次為超注意事項處方占15.2%，超說明書用藥比例較高。醫(yī)藥工作者應重視其在胃腸道 、心血管、腎功能等方面的不良反應,了解其在各種疾病中的鎮(zhèn)痛機理 ，安全合理使用非甾體類抗炎藥,減少其不良反應發(fā)生。

4總 結(jié)

氟比洛芬酯屬于效果明顯且不良反應極少的一種NSAIDs藥物，沒有中樞抑制作用，不影響麻醉狀態(tài)下患者的蘇醒，在不增加阿片類藥物用量以及不良反應的情況下，增強阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果，同時還可預防此類藥物所引起的嚴重痛覺過敏；氟比洛芬酯的多模式鎮(zhèn)痛，能增強鎮(zhèn)痛、促進術(shù)后功能恢復與減少體內(nèi)炎癥細胞因子的作用；在成人與小兒的術(shù)后鎮(zhèn)痛、癌痛治療等諸多方面氟比洛芬酯均有廣闊的應用前景。切記，合理使用該藥物，減少不良反應，造福廣大病患。

5展 望

氟比洛芬酯應用于PCIA的相對較少，微脂球在術(shù)后鎮(zhèn)痛泵中的穩(wěn)定性、體內(nèi)蓄積作用研究尚少，同時在小兒和老年患者體內(nèi)的代謝、肝腎功能影響情況仍缺乏大樣本和高質(zhì)量的研究證明。隨著氟比洛芬酯越來越廣泛的應用，臨床研究的深入，該種藥物的抗炎鎮(zhèn)痛優(yōu)勢將會更加突出。