何小琳

（北京協(xié)和藥廠，北京 102600）

項(xiàng)目是指在一定資源約束下，為創(chuàng)造獨(dú)特的產(chǎn)品或服務(wù)而進(jìn)行的一次性努力。具有整體性、一次性、獨(dú)特性、生命周期性、約束性特征[1]。項(xiàng)目管理是管理學(xué)的一個(gè)應(yīng)用分支學(xué)科，需要多學(xué)科協(xié)作，實(shí)質(zhì)就是在有限的資源條件下，以最高效的方式完成特定的任務(wù)，通過各種方法、系統(tǒng)、人員結(jié)合在一起，在規(guī)定的時(shí)間、預(yù)算和質(zhì)量目標(biāo)范圍內(nèi)完成項(xiàng)目的各項(xiàng)工作[2]。項(xiàng)目管理將復(fù)雜事情化繁為簡，應(yīng)用于新藥研發(fā)時(shí)，可按項(xiàng)目管理協(xié)會(huì)（PMI）定義的流程之一執(zhí)行：啟動(dòng)、計(jì)劃、執(zhí)行、控制、關(guān)閉，即項(xiàng)目啟動(dòng)、項(xiàng)目計(jì)劃、項(xiàng)目執(zhí)行、項(xiàng)目控制、項(xiàng)目完結(jié)。

1 項(xiàng)目啟動(dòng)

總則：以市場為導(dǎo)向，結(jié)合自身實(shí)際，篩選項(xiàng)目。彼得·杜拉克曾說過：“產(chǎn)品研發(fā)是一個(gè)企業(yè)不斷發(fā)展壯大的力量源泉，產(chǎn)品研發(fā)的價(jià)值不在其本身內(nèi)容的新奇，而在于其在市場中的成功與否”。產(chǎn)品研發(fā)主要將眼光放在顧客的需求上，并把這種需求與公司的技術(shù)與技能結(jié)合起來，然后把機(jī)遇轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品。

2016年國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案，為鼓勵(lì)新藥創(chuàng)制，嚴(yán)格審評審批，提高藥品質(zhì)量，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)升級(jí)，對當(dāng)前化學(xué)藥品注冊分類進(jìn)行改革，對新藥進(jìn)行重新分類，1類：境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥。指含有新的結(jié)構(gòu)明確、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價(jià)值的藥品。2類：境內(nèi)外均未上市的改良型新藥。指在已知活性成份的基礎(chǔ)上，對其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)證等進(jìn)行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。對新藥的審評審批，在物質(zhì)基礎(chǔ)原創(chuàng)性和新穎性基礎(chǔ)上，強(qiáng)調(diào)臨床價(jià)值的要求，其中改良型新藥要求比改良前具有明顯的臨床優(yōu)勢中括號(hào)[3]。這份文件，為企業(yè)產(chǎn)品立項(xiàng)指明了方向，需以臨床需求為導(dǎo)向。有臨床需求，就有市場。因?yàn)樾滤幯邪l(fā)耗損率非常高，周期長，投資大，風(fēng)險(xiǎn)高，大多數(shù)新藥開發(fā)都以失敗告終，所以做好研發(fā)第一步，項(xiàng)目可行性分析至關(guān)重要，可從立項(xiàng)調(diào)研和知識(shí)產(chǎn)權(quán)角度出發(fā)，保證產(chǎn)品立項(xiàng)可實(shí)施性。

1.1 產(chǎn)品立項(xiàng)調(diào)研管理 目前臨床熱門藥用領(lǐng)域，按人群可分為兒童用藥、特殊人群用藥；按用途可分抗腫瘤抗癌藥物、神經(jīng)性疾病藥物、心腦血管藥物、抗感染抗炎藥物。企業(yè)需面向市場，做好市場調(diào)研。市場調(diào)研具體展開為產(chǎn)品功效、適應(yīng)證、安全性、質(zhì)量可控性、價(jià)格、包裝、品牌等。結(jié)合藥品的開發(fā)周期和開發(fā)難度，內(nèi)部團(tuán)隊(duì)能力和外部助力，確定產(chǎn)品可執(zhí)行性。目前改良型新藥占新藥申報(bào)比例絕大多數(shù)，在市場上已有一定基礎(chǔ)的1類新藥基礎(chǔ)上開發(fā)，其難度，周期、成本等均有優(yōu)勢，既能降低開發(fā)失敗率，又能迅速打開市場，不失為企業(yè)優(yōu)先考慮的方向。

1.2 產(chǎn)品知識(shí)產(chǎn)權(quán)管理 近幾年，隨著總局進(jìn)行大刀闊斧改革和創(chuàng)新，中國醫(yī)藥行業(yè)進(jìn)行發(fā)展新時(shí)代。2017年，中國加入ICH，專利鏈接制度、橙皮書、專利期限補(bǔ)償、數(shù)據(jù)保護(hù)制度，開始為中國醫(yī)藥人所熟知。進(jìn)入2018年，國務(wù)院常務(wù)會(huì)議于4月12日明確了藥品數(shù)據(jù)保護(hù)制度和專利期限補(bǔ)償制度，又于4月26日發(fā)布了數(shù)據(jù)保護(hù)實(shí)施辦法的征求意見稿。專利鏈接制度由專利挑戰(zhàn)和侵權(quán)訴訟兩條主線構(gòu)成，既通過獎(jiǎng)勵(lì)政策鼓勵(lì)仿制藥廠發(fā)起專利挑戰(zhàn)，又通過批準(zhǔn)等待期制度為原研藥一方贏得利益。企業(yè)在新藥研發(fā)中重視新藥研發(fā)的專利申請和數(shù)據(jù)保護(hù)，將產(chǎn)品的無形資產(chǎn)最大化，保證產(chǎn)品在研發(fā)或者上市后經(jīng)濟(jì)價(jià)值，同時(shí)，對于已有專利或數(shù)據(jù)的，做好規(guī)避，避免后期可能出現(xiàn)的糾紛，為產(chǎn)品研發(fā)順利進(jìn)行保駕護(hù)航。

2 項(xiàng)目計(jì)劃

總則：按相關(guān)要求，制訂項(xiàng)目戰(zhàn)略計(jì)劃，包括項(xiàng)目進(jìn)度和項(xiàng)目質(zhì)量管理計(jì)劃，以確定項(xiàng)目的整體框架和關(guān)鍵質(zhì)量考核指標(biāo)及時(shí)間指標(biāo)等。

2.1 項(xiàng)目進(jìn)度計(jì)劃 制訂一個(gè)完善的項(xiàng)目計(jì)劃，有必要對項(xiàng)目進(jìn)行逐級(jí)分解，將項(xiàng)目不斷分化，直至最小目標(biāo)為止。“工作分解結(jié)構(gòu)”（WBS）是分解項(xiàng)目常用的方法。新藥研發(fā)完整的生命周期分4個(gè)階段：藥學(xué)研究、非臨床研究、臨床研究、新藥申報(bào)及后續(xù)工作。藥學(xué)研究包括產(chǎn)品信息調(diào)研、前期設(shè)備物料等準(zhǔn)備、處方篩選、工藝研究、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究；新藥臨床前研究，具體包括藥理、毒理、藥代謝等；臨床研究包括I期臨床試驗(yàn)、II期臨床試驗(yàn)、III期臨床試驗(yàn)、IV期臨床試驗(yàn)；通過WBS進(jìn)行計(jì)劃拆分，并從中設(shè)立里程碑事件，作為項(xiàng)目的重要節(jié)點(diǎn)。以WBS為基礎(chǔ)，以項(xiàng)目的特點(diǎn)、技術(shù)經(jīng)濟(jì)條件、估計(jì)的活動(dòng)時(shí)間、資源需求等作為依據(jù)，就可以制定出項(xiàng)目進(jìn)度計(jì)劃[4]。

2.2 項(xiàng)目質(zhì)量管理計(jì)劃 建立完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，有助于新藥研發(fā)的各個(gè)環(huán)節(jié)提供嚴(yán)謹(jǐn)?shù)募夹g(shù)指導(dǎo)。與新藥研發(fā)相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)文件，包括ICH指導(dǎo)原則Q系類（質(zhì)量），S系類（安全）、E系類（有效性）、M系類（綜合學(xué)科）；各國藥典-中國藥典、美國藥典、歐洲藥典等；各項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則，如《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》等；《藥品管理法》中相關(guān)規(guī)定、GLP、GCP等。這些是建立新藥研發(fā)質(zhì)量管理計(jì)劃的依據(jù)。在項(xiàng)目的不同階段，參考不同的質(zhì)量管理文件，提高開發(fā)效率。

3 項(xiàng)目執(zhí)行

總則：以注冊法規(guī)貫穿藥品生命周期。藥品是一種特殊的商品，安全、有效、質(zhì)量可控是核心要求，其生命周期有自身的規(guī)律性，ICH質(zhì)量部分指南“藥物開發(fā)”（第2版（Q8（R2））對生命周期的定義為：“一個(gè)產(chǎn)品從開始研發(fā)到上市，直至產(chǎn)品終止的所有階段”[5]。注冊不是被動(dòng)的等待試驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)與研發(fā)負(fù)責(zé)人員一起用注冊的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)劃和指導(dǎo)研發(fā)[6]。藥品研究機(jī)構(gòu)以實(shí)現(xiàn)注冊法規(guī)貫穿藥品研發(fā)的生命周期的方式，通過注冊人員在企業(yè)與監(jiān)管部門之間搭建溝通的橋梁，實(shí)現(xiàn)政策法規(guī)及時(shí)傳遞與解答，協(xié)助藥品研究人員與國家藥品審評專家、藥品注冊管理部門溝通，有助于藥品研發(fā)有的放矢，以法規(guī)為依托，在符合法規(guī)要求前提下，不走彎路，縮短研發(fā)時(shí)間，降低研發(fā)成本，提高研發(fā)成功率。

4 項(xiàng)目控制

總則：采用項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)管理理念，結(jié)合有效的人員組織管理體系，控制項(xiàng)目進(jìn)度。

4.1 研發(fā)過程的風(fēng)險(xiǎn)管理 項(xiàng)目啟動(dòng)前應(yīng)分析確定質(zhì)量目標(biāo)檔案（QTPP），質(zhì)量目標(biāo)即質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，可通過組織質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估活動(dòng)，系統(tǒng)地識(shí)別和確定QTPP，并識(shí)別影響QTPP實(shí)現(xiàn)的因素，對潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，確定藥品的CQAs（關(guān)鍵質(zhì)量屬性），如含量測定，含量均一性，溶出度、有關(guān)物質(zhì)；CPPs（關(guān)鍵工藝參數(shù)），如生產(chǎn)設(shè)備，工藝過程控制等。同時(shí)對影響CQAs/CPPs的因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理，如原輔料理化性質(zhì)（溶解性、晶型、粒度、吸濕性、流動(dòng)性等），原輔料配比、原輔料之間的相容性和與包裝材料之間的相容性、包裝密封系統(tǒng)地材質(zhì)、規(guī)格等特性。同時(shí)在研發(fā)階段引入GMP管理，尤其對研發(fā)階段發(fā)生的偏差及變更進(jìn)行詳細(xì)追蹤、調(diào)查并記錄，形成完整的調(diào)查體系，并制定風(fēng)險(xiǎn)評估調(diào)查報(bào)告，便于工藝和質(zhì)量追蹤及再評估。

4.2 人員組織構(gòu)建管理 組建研發(fā)產(chǎn)品的多功能小組，按工作介入情況，分為小組組長、核心小組成員、外圍小組成員?？刹捎寐氊?zé)分配矩陣圖幫助明確人員職責(zé)，組長負(fù)責(zé)領(lǐng)導(dǎo)管理項(xiàng)目，制定項(xiàng)目計(jì)劃及預(yù)算，確定項(xiàng)目小組成員及職責(zé)，合理分配項(xiàng)目組員工作任務(wù)；同時(shí)定期與管理層匯報(bào)項(xiàng)目組工作計(jì)劃完成情況，計(jì)劃執(zhí)行過程中出現(xiàn)的問題及協(xié)調(diào)、處置情況，尤其在“里程碑事件”完成之后對整個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行總體評審。核心小組成員，負(fù)責(zé)研發(fā)過程具體實(shí)施，制定任務(wù)目標(biāo)，定期向組長匯報(bào)項(xiàng)目進(jìn)展。外圍小組成員，對項(xiàng)目開發(fā)提供輔助資源，如物料采購、設(shè)備咨詢、財(cái)務(wù)管理等，協(xié)同配合項(xiàng)目實(shí)施。組員之間實(shí)現(xiàn)橫向和縱向的有效溝通，共同推進(jìn)項(xiàng)目進(jìn)展。同時(shí)項(xiàng)目組應(yīng)建立項(xiàng)目績效考核制度，合理制定評估項(xiàng)，做到公平公正，激發(fā)組員積極性。

5 項(xiàng)目完結(jié)

總則：建立健全的文件管理體系，確保項(xiàng)目研發(fā)生命周期可追溯性。項(xiàng)目的最后階段為資料歸檔和總結(jié)。建立系統(tǒng)的文件管理、技術(shù)檔案管理、質(zhì)量記錄管理體系，通過對研發(fā)生命周期記錄的管理，保證原始記錄的真實(shí)性、可靠性、完整性，更好地用于注冊文件的收集匯總。項(xiàng)目完結(jié)時(shí)，做好總結(jié)歸納，為后期的項(xiàng)目管理提供經(jīng)驗(yàn)和借鑒。

6 結(jié)語

新藥研發(fā)任重而道遠(yuǎn)，要研發(fā)成功，需企業(yè)的技術(shù)儲(chǔ)備和技術(shù)積累，而不是“突發(fā)奇想”，需要企業(yè)長期研發(fā)過程，而不是“一時(shí)沖動(dòng)”，需要企業(yè)團(tuán)隊(duì)合作，而不是“單打獨(dú)斗”，需要企業(yè)的科學(xué)規(guī)范化系統(tǒng)，而不是“人治為主”，所以，建立一套合理合適的項(xiàng)目管理體系是必不可少的。實(shí)踐證明，項(xiàng)目管理應(yīng)用于藥品研發(fā)可幫助企業(yè)清晰明了地從整體上把控項(xiàng)目，為企業(yè)研發(fā)助力，為醫(yī)藥行業(yè)助力，為人類健康事業(yè)助力。