田琪，陳亞瓊，侯紅瑛，章鈞通訊作者

（1. 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院產(chǎn)科，廣東 廣州 510630；2. 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東 廣州 510630）

根據(jù)國(guó)際骨骼發(fā)育異常協(xié)會(huì)2015年修訂的各類遺傳性骨病分類可知，shox（矮小同源盒）基因在人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫中被分類在遺傳學(xué)骨病第17組[1]。實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果顯示，shox基因位于性染色體中，其雜合性突變或缺失均會(huì)導(dǎo)致胎兒發(fā)生Leri-Weill軟骨生成障礙，引發(fā)胎兒骨骼發(fā)育異常[2]。為了探索行之有效的胎兒發(fā)育異常產(chǎn)前檢出方案，做到優(yōu)生優(yōu)育，本文就超聲聯(lián)合SNP-array檢查shox基因雜合性缺失致胎兒骨骼發(fā)育異常在產(chǎn)前診斷中的應(yīng)用價(jià)值展開了下述研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院婦產(chǎn)科2016年1月-2018年1月行產(chǎn)前檢查的孕婦372例，超聲檢出胎兒結(jié)構(gòu)異常12例，經(jīng)遺傳咨詢后進(jìn)行SNP-array（單核苷酸多態(tài)性微陣列芯片）檢查，檢出shox基因雜合性缺失胎兒1例，納入研究。孕婦28歲，孕2產(chǎn)1，自然受孕。

1.2 方法 （1）采用采用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的Logiq7和voluson730超聲診斷儀對(duì)孕婦行腹部超聲檢查，超聲探頭頻率2.5 MHz-7.0 MHz，攝片后做好報(bào)告記錄和打印工作。（2）染色體核型分析，孕婦行羊膜腔穿刺術(shù)采集羊水樣本，完成G顯帶染色體核型分析。（3）SNP-arrau檢查，取孕婦羊水樣本10 mL，實(shí)驗(yàn)室離心后，采集羊水細(xì)胞沉淀物，取胎兒父母外周血標(biāo)本各3 mL-5 mL，提取父母外周血DNA和胎兒羊水細(xì)胞基因組DNA，采用美國(guó)Backman公司生產(chǎn)的DU640型核酸蛋白分析儀測(cè)定DNA純度及濃度，在Affymetrix公司芯片檢測(cè)平臺(tái)完成拷貝數(shù)據(jù)變異檢測(cè)，檢測(cè)點(diǎn)共計(jì)75萬，分析檢測(cè)結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 shox基因雜合性缺失發(fā)生情況分析 372例行超聲檢測(cè)孕婦，超聲診斷胎兒骨骼發(fā)育異常12例，占比3.26%（12/372），shox基因雜合性缺失孕婦1例，shox基因雜合性缺失發(fā)生率0.27%（1/372）。

2.2 shox基因雜合性缺失胎兒檢查結(jié)果及妊娠結(jié)局 根據(jù)超聲檢查結(jié)果可知，胎兒孕周23周，雙頂徑6.26 cm，股骨長(zhǎng)3.25 cm，腹圍19.23 cm，腓骨長(zhǎng)2.85 cm，脛骨長(zhǎng)3.10 cm，尺骨長(zhǎng)2.93 cm，橈骨長(zhǎng)2.57 cm，肱骨長(zhǎng)3.21 cm，股骨長(zhǎng)/腹圍0.17，胎兒未見骨折或其他骨骼發(fā)育異常、結(jié)構(gòu)異常。孕婦羊水細(xì)胞G顯帶染色體核型分析提示數(shù)目、結(jié)構(gòu)明顯異常，羊水染色體核型46，XY。SNP-array檢測(cè)結(jié)果提示arr[hg19]Xp22.33(168553-1234634)×1，片段大小1.063 Mb，親代驗(yàn)證結(jié)果顯示母源，即Xp22.33區(qū)域局部存在1.063 Mb的雜合性缺失，包含shox基因。孕婦經(jīng)詳細(xì)多學(xué)科咨詢后，選擇終止妊娠。

3 討論

由本組研究結(jié)果可知，胎兒X短臂末端區(qū)域存在雜合性缺失征象，包含了shox基因。實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果顯示，shox基因作為一種單倍劑量敏感性基因，當(dāng)基因單劑量不足時(shí)即可導(dǎo)致胎兒肢體中部短小，造成Leri-Weill軟骨生成障礙，影響胎兒未來健康發(fā)育和成長(zhǎng)。臨床實(shí)踐證明，Leri-Weill軟骨生成障礙臨床主要表現(xiàn)為身材矮小、小腿、前臂短、腕關(guān)節(jié)畸形等特征，患者發(fā)病屬于染色體顯性基因遺傳病[2]。大量研究結(jié)果顯示，超過56%的Leri-Weill軟骨生成障礙病例與shox基因雜合性缺失密切相關(guān)[2]。

整理相關(guān)文獻(xiàn)資料后發(fā)現(xiàn)，shox基因雜合性缺失胎兒的孕婦在中孕期行超聲檢查時(shí)明顯可見胎兒骨骼發(fā)育異常[2]。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展，利用新型產(chǎn)前胎兒骨骼發(fā)育異常檢出技術(shù)，有助于及時(shí)檢出shox基因雜合性缺失胎兒，為產(chǎn)前診斷此類病變奠定了扎實(shí)基礎(chǔ)。

綜上所述，產(chǎn)前孕婦行SNP-array聯(lián)合超聲檢查能夠有效檢出shox基因雜合性缺失致胎兒，促使醫(yī)師和孕婦盡早干預(yù)，達(dá)到優(yōu)生優(yōu)育的目的。

致謝

致謝侯紅瑛教授、章鈞教授；本項(xiàng)研究得到了廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目健康醫(yī)療協(xié)同創(chuàng)新重大專項(xiàng)：基于高通量測(cè)序的常見遺傳病產(chǎn)前診斷和新生兒篩查基因檢測(cè)產(chǎn)品及應(yīng)用，批文號(hào)：穗科創(chuàng)字[2015]134號(hào)201508020259、廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目產(chǎn)學(xué)研協(xié)同創(chuàng)新重大專項(xiàng)：基于下一代測(cè)序技術(shù)的單基因疾病無創(chuàng)產(chǎn)前篩查平臺(tái)建立及產(chǎn)品研發(fā)，批文號(hào)：穗科創(chuàng)字[2017]07號(hào)201704020114的資助。