劉碩霖 吳娜瓊 趙肸 郭遠(yuǎn)林 高瑩 朱成剛 卿平 董倩 劉庚 李建軍

近年來國內(nèi)外多部血脂指南均指出，他汀類藥物在動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的一二級預(yù)防中均具有基石性地位[1-3]。同時，指南中亦指出對于他汀類藥物單藥不能使低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）達(dá)標(biāo)的患者可考慮他汀聯(lián)合非他汀類藥物，在非他汀類藥物中首選膽固醇吸收抑制劑依折麥布[1-3]。另一方面，盡管他汀類藥物總體安全性良好，但在臨床實踐中存在的他汀不耐受情況使他汀類藥物在種類和劑量選擇方面處于療效和安全性不能同時兼顧的情況。本研究旨在探討安全性優(yōu)勢明顯的國產(chǎn)中等強(qiáng)度他汀血脂康與非他汀藥物如膽固醇吸收抑制劑依折麥布的聯(lián)合治療方案，在療效和安全性兩方面是否較他汀單藥更有優(yōu)勢。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續(xù)入選于2014年10月至2016年6月在阜外醫(yī)院門診就診有服用他汀指征但未曾服用他汀類藥物的高脂血癥（TC＞5.18 mmol/L，TG＞1.7 mmol/L）患者 32例。

1.2 研究方法 本研究是一項單中心隨機(jī)對照研究，對所有入選患者進(jìn)行人口學(xué)資料以及臨床資料采集。其中高血壓病定義為血壓≥140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或正在服用降壓藥物者。糖尿病定義為空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L，或正在應(yīng)用降糖藥物或胰島素。冠心病定義為冠狀動脈造影狹窄程度＞50%。排除條件：肌酸激酶（CK）和轉(zhuǎn)氨酶濃度異?；驒z測有其他慢性肝炎、未控制的糖尿病（或更高）、有過量飲酒史、腫瘤、慢性阻塞性肺病和甲狀腺功能減退癥，既往心臟病史如心力衰竭、中風(fēng)、嚴(yán)重心肌缺血的患者。采取隨機(jī)表法對入選患者隨機(jī)給予血脂康單藥1.2 g/d治療或血脂康1.2 g/d聯(lián)合依折麥布10 mg/d治療。平均隨訪時間3個月。對所有入選患者進(jìn)行基線及服藥后3個月抽取血樣，進(jìn)行生化全項檢查，分別比較兩組服藥后較服藥前的血脂譜變化、肝腎功能、空腹血糖、肌酸激酶及高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）的變化。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以±s表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗；同一組內(nèi)用藥前后的計量資料比較采用配對樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 血脂康單藥組血脂異常患者16例，血脂康和依折麥布聯(lián)合用藥組血脂異?；颊?6例，比較兩組患者年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、冠狀動脈疾病、高血壓、糖尿病、冠心病家族史等臨床特征和實驗室檢查，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 兩組患者基線臨床特征［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表1 兩組患者基線臨床特征［±s，例數(shù)及百分率（%）］

中性粒細(xì)胞（×109/L）血脂康單藥治療 16 55±7 6/10 24.69±2.21 6（38） 5（31） 0（0） 1（6） 4（25） 9.64±8.01 6.59±1.77 3.89±0.93組別 例數(shù) 年齡（歲） 男/女 體質(zhì)指數(shù)（kg/m2） CAD 高血壓 糖尿病 冠心病家族史 吸煙 血沉（mm/h）白細(xì)胞（×109/L）血脂康聯(lián)合依折麥布 16 58±6 9/7 23.45±2.98 6（38） 7（41） 1（6） 1（6） 6（38） 12.11±11.26 6.75±1.34 3.43±1.26 P值 NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS

2.2 血脂康單藥組與血脂康和依折麥布聯(lián)合用藥組的血脂譜變化 血脂康單藥或血脂康聯(lián)合依折麥布治療3個月后，患者TC、LDL-C濃度均顯著降低（P＜0.05），但 TG、HDL-C 濃度降低降幅均未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表2）。與血脂康單藥治療相比，血脂康與依折麥布聯(lián)合治療后患者TC和LDL-C 降幅更明顯（P＜0.05，圖 1）。

2.3 血脂康單藥組與血脂康和依折麥布聯(lián)合用藥組的安全性指標(biāo)比較 血脂康單藥或血脂康聯(lián)合依折麥布治療3個月后，兩組各安全性指標(biāo)（ALT、AST、BUN、Cr、Glu、CK） 變化差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，圖2、3）。血脂康單藥組和血脂康與依折麥布聯(lián)合用藥的安全性相似，對肝腎功能及血糖和CK均無明顯影響。

2.4 血脂康單藥組與血脂康和依折麥布聯(lián)合用藥組對炎癥因子影響的比較 血脂康單藥或血脂康聯(lián)合依折麥布治療3個月后，炎癥因子hs-CRP水平均有所降低，但血脂康與依折麥布聯(lián)合用藥組炎癥因子hs-CRP降幅更大（圖1）。

表2 兩組患者降脂治療3個月后血脂譜的變化（±s）

表2 兩組患者降脂治療3個月后血脂譜的變化（±s）

注：TG：甘油三酯；TC：總膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇

組別 例數(shù) TG（mmol/L） TC（mmol/L） HDL-C（mmol/L） LDL-C（mmol/L）血脂康單藥治療 16治療前 1.74±1.39 4.72±1.00 1.25±0.51 2.92±0.89治療 3 個月后 1.14±0.67 3.87±0.66 1.36±0.47 2.20±0.59 P值 ＞0.05 0.032 ＞0.05 0.037血脂康聯(lián)合依折麥布 16治療前 1.64±0.91 5.24±1.11 1.38±0.63 3.34±0.68治療 3個月后 1.51±1.33 3.99±1.14 1.31±0.48 2.08±0.75 P值 ＞0.05 0.023 ＞0.05 0.001

圖1 兩組治療后的TC、LDL和hs-CRP降幅

圖2 血脂康單藥治療組肝腎功能及血糖和hs-CRP的變化

圖3 血脂康聯(lián)合依折麥布組治療組肝腎功能及血糖和hs-CRP的變化

3 討論

中國冠心病二級預(yù)防研究（CCSPS）是在我國首次完成的大規(guī)模、多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照的臨床試驗，證明了血脂康對中國人群有明確的調(diào)脂作用和良好的安全性，可明顯降低病死率和減少心血管事件[4]。在CCSPS肝功能異常亞組的事后分析中發(fā)現(xiàn)，合并肝功能異常的冠心病患者應(yīng)用血脂康在減少心血管事件方面的作用較對照組更明顯，而且隨訪期間肝功能無進(jìn)一步惡化，充分證實了國產(chǎn)中藥血脂康的安全性及有效性[5]。既往有關(guān)血脂康的多項研究亦證實，血脂康作為含有他汀成分的國產(chǎn)降脂中藥在冠心病的一二級預(yù)防中具有明確的療效及安全性[6-10]，在最新中國血脂指南中亦將血脂康納入到中等強(qiáng)度他汀的范疇[3]。

IMPROVE-IT研究證實，對急性冠脈綜合征患者在辛伐他汀基礎(chǔ)上加用膽固醇吸收抑制劑依折麥布可更進(jìn)一步降低LDL-C水平，從而更好地降低不良心血管事件[11]?；谠擁椦芯康年栃越Y(jié)果，在近期公布的國內(nèi)外各大血脂指南中均對依折麥布進(jìn)行了推薦[1-3]?，F(xiàn)有資料顯示，依折麥布降低LDL-C的效果僅次于他汀類藥物，可單獨或聯(lián)合用于以膽固醇升高為主的患者，特別適合作為不能耐受他汀治療或經(jīng)大劑量他汀治療仍未達(dá)標(biāo)者的替代。由于依折麥布與他汀作用機(jī)制互補(bǔ)，二者聯(lián)合應(yīng)用降膽固醇作用顯著增強(qiáng)，并可對TG及HDL-C等血脂參數(shù)產(chǎn)生有益作用。

盡管歐美血脂指南強(qiáng)調(diào)對于極高危患者建議首選高強(qiáng)度他汀，但基于中國人的血脂水平，尤其是國人對他汀耐受程度的種族差異[12]，最新中國血脂指南則給出了對于極高?；颊哌x擇中等強(qiáng)度他汀的建議，然而LDL-C的目標(biāo)值卻與歐美血脂指南相同。為實現(xiàn)這一目標(biāo)，可選擇安全性和療效兩者兼顧的聯(lián)合治療策略。

本研究發(fā)現(xiàn)，血脂康和依折麥布聯(lián)合方案LDL-C的降幅達(dá)38%，明顯優(yōu)于血脂康單藥降LDL-C的降幅25%。安全性方面、肝腎功能、空腹血糖、肌酸激酶等反映藥物不良反應(yīng)的指標(biāo)兩組服藥前后對比均無明顯變化。提示聯(lián)合治療方案在療效提高的同時沒有以犧牲安全性為代價，提高了這種治療策略在臨床應(yīng)用推廣的可行性。在降脂外效應(yīng)如降低炎癥因子水平方面，既往研究證實血脂康單藥治療可降低hs-CRP水平，本研究發(fā)現(xiàn)血脂康聯(lián)合依折麥布組較血脂康單藥組更明顯降低hs-CRP水平。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中藥血脂康聯(lián)合依折麥布較血脂康單藥在降低LDL-C幅度方面進(jìn)一步下降14%，與既往有關(guān)他汀聯(lián)合依折麥布相關(guān)研究報道的進(jìn)一步降低18%的規(guī)律接近，但未完全達(dá)到?？赡芘c本研究的樣本量較小以及觀察時間較短有關(guān)。同時本研究未設(shè)立應(yīng)用其他他汀單藥以及他汀聯(lián)合依折麥布作為對照，亦是本研究的局限性之一。

本研究證實了中藥血脂康聯(lián)合依折麥布較血脂康單藥在降低LDL-C幅度方面有較明顯的提高,同時安全性與血脂康單藥治療相似，這種聯(lián)合方案具有較強(qiáng)的降脂療效以及較好的安全性，在臨床實踐中將使患者具有更好的依從性，從而從該方案中更多地獲益，值得推廣。

［1］Stone NJ，Robinson JG，Lichtenstein AH，et al.2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.Circulation，2014，129：S1-45.

［2］Ray KK，Kastelein JJ，Boekholdt SM.The ACC/AHA 2013 guideline on the treatmentofblood cholesterolto reduce atherosclerotic cardiovascular disease risk in adults：the good the bad and the uncertain：a comparison with ESC/EAS guidelines forthemanagementofdyslipidaemias2011.EurHeartJ，2014，35：960-968.

［3］中國成人血脂異常防治指南修定聯(lián)合專業(yè)委員會.中國成人血脂異常防治指南.中國循環(huán)雜志，2016，220：937-950.

［4］陸宗良，杜保民，陳祚，等.中國冠心病二級預(yù)防研究——對合并糖尿病患者的干預(yù)結(jié)果分析.中華心血管病雜志，2005，33：1067-1070.

［5］Li JJ，Lu ZL，Kou WR，et al.Impact of long-term Xuezhikang therapy on cardiovascular events in high-risk patients with nonspecific，preexisting abnormal liver tests：a post-hoc analysis from Chinese Coronary Secondary Prevention Study（CCSPS）.Int J Cardiol，2012，154：362-365.

［6］Zhao SP，Lu ZL，Du BM，et al.China Coronary Secondary Prevention Study（CCSPS）.Xuezhikang，an extract of cholestin，reduces cardiovascular events in type 2 diabetes patients with coronary heart disease：subgroup analysis of patients with type 2 diabetes from China coronary secondary prevention study（CCSPS）.J Cardiovasc Pharmacol，2007，49：81-84.

［7］Ye P，Lu ZL，Du BM，et al.CCSPS Investigators.Effect of xuezhikang on cardiovascular events and mortality in elderly patients with a history of myocardial infarction：a subgroup analysis of elderly subjects from the China Coronary Secondary Prevention Study.J Am Geriatr Soc，2007，55：1015-1022.

［8］Li JJ，Lu ZL，Kou WR，et al.Chinese Coronary Secondary Prevention Study Group.Beneficial impact of Xuezhikang on cardiovascular events and mortality in elderly hypertensive patients with previous myocardial infarction from the China Coronary Secondary Prevention Study（CCSPS）.J Clin Pharmacol，2009，49：947-956.

［9］Li JJ，Lu ZL，Kou WR，et al.Chinese Coronary Secondary Prevention Study Group.Impact of Xuezhikang on coronary events in hypertensive patients with previous myocardial infarction from the China Coronary Secondary Prevention Study（CCSPS）.Ann Med，2010，42：231-240.

［10］Li JJ，Lu ZL，Kou WR，et al.Chinese Coronary Secondary Prevention Study （CCSPS） Group.Long-term effects of Xuezhikang on blood pressure in hypertensive patients with previous myocardial infarction：data from the Chinese Coronary Secondary Prevention Study （CCSPS）.Clin Exp Hypertens，2010，32：491-498.

［11］Cannon CP，Blazing MA，Giugliano RP，et al.Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes.N Engl J Med，2015，372：2387-2397.

［12］HPS2-THRIVE Collaborative Group.HPS2-THRIVE randomized placebo-controlled trial in 25 673 high-risk patients of ER niacin/laropiprant：trial design，pre-specified muscle and liver outcomes，and reasons for stopping study treatment.Eur Heart J，2013，34：1279-1291.