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        溶解轉(zhuǎn)移法測(cè)定鹽酸多柔比星植入劑水分

        2018-02-06 04:50:05尹情勝任翠麗俞敏張勇強(qiáng)
        安徽醫(yī)藥 2018年2期
        關(guān)鍵詞:比星試液本品

        尹情勝,任翠麗,俞敏,張勇強(qiáng)

        (1.合肥工業(yè)大學(xué)控釋藥物研究室,安徽合肥 230009;2.合肥中人科技有限責(zé)任公司,安徽合肥 230038)

        鹽酸多柔比星(DOX)是周期非特異性細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥物,作用于DNA分子結(jié)構(gòu),具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性,臨床上廣泛用于治療急性白血病、惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌等[1-2]。鹽酸多柔比星植入劑是供體內(nèi)植入使用的長(zhǎng)效低毒的新型緩釋制劑,現(xiàn)已進(jìn)入臨床研究階段。該制劑由DOX和生物可降解高分子材料組成,DOX和本品輔料具有較強(qiáng)的引濕性[3],本品在制備、存儲(chǔ)時(shí)易吸潮,影響高分子輔料的穩(wěn)定性,進(jìn)而影響本品的質(zhì)量。故有必要建立水分測(cè)定方法,用于監(jiān)測(cè)本品中的水分。

        藥品中水分測(cè)定大多采用卡爾-費(fèi)休氏容量滴定法[4]。測(cè)定溶劑通常為甲醇,若樣品溶解于甲醇中,可直接加入滴定杯中滴定[5-8]。本品輔料不溶于甲醇,在優(yōu)選的混合溶劑中溶解也緩慢,因此,無(wú)法直接加樣滴定。通過(guò)查閱文獻(xiàn)[9-10]和試驗(yàn)研究,本品用 N,N-二甲基甲酰胺(DMF)-甲醇混合溶解后轉(zhuǎn)移至滴定杯中測(cè)定,該方法的精密度和回收率均良好。

        1 儀器與試藥

        1.1 儀器 梅特勒AE240電子天平;梅特勒ET08水分儀;XW-80漩渦混合器(海門(mén)其林貝爾有限公司)。

        1.2 試藥 單組分卡爾-費(fèi)休試劑(無(wú)吡啶型),無(wú)水甲醇(分析純),N,N-二甲基甲酰胺(色譜純),5A分子篩;鹽酸多柔比星植入劑(批號(hào)20160402、20160505、20160920、20161105、20161123)。

        2 方法與結(jié)果

        2.1 水-甲醇標(biāo)準(zhǔn)溶液(10 g水/L)配制方法[11]取干燥的100 mL量瓶,加入干燥的甲醇(取甲醇約500 mL,加入干燥的5A分子篩約50 g,具塞,靜置過(guò)夜,取上清液使用)約50 mL,精密加入純化水1 mL,用甲醇稀釋至刻度,搖勻,密封,即得。

        2.2 卡爾-費(fèi)休氏試液標(biāo)定 環(huán)境濕度小于60%。滴定杯中加入甲醇約30 mL,預(yù)滴定至終點(diǎn),加入水-甲醇標(biāo)準(zhǔn)溶液約1 mL,精密稱(chēng)定,滴定,連續(xù)標(biāo)定3次,結(jié)果應(yīng)在±1%以?xún)?nèi),計(jì)算費(fèi)休氏試液的滴定度F,結(jié)果見(jiàn)表1。

        表1 卡爾-費(fèi)休氏試液標(biāo)定結(jié)果

        2.3 DMF-甲醇(4∶1)混合溶劑中水分的測(cè)定 移取混合溶劑約10 mL,精密稱(chēng)定,以甲醇為溶劑,滴定。經(jīng)測(cè)定,混合溶劑水分(W0)為0.020 77%,RSD為0.08%(n=3)。

        2.4 供試品中水分測(cè)定方法

        2.4.1 供試品溶液制備方法 稱(chēng)取DOX植入劑約200 mg,精密稱(chēng)定(M1),置于25 mL量瓶中,加入DMF約8 mL,精密稱(chēng)定(M2),具塞密封,渦旋至植入劑粒子消失,再加入無(wú)水甲醇約2 mL,精密稱(chēng)定(M3),具塞密封,渦旋至澄清,得供試品溶液,密封,備用。

        2.4.2 測(cè)定方法 滴定杯中加入混合溶劑約30 mL,預(yù)滴定至終點(diǎn),移入供試品溶液約10 mL,精密稱(chēng)定(M4),滴定至終點(diǎn),記錄消耗試液的體積(V)。按下式計(jì)算供試品中的含水量(Wt):

        式中,F(xiàn)1為供試品溶液中溶劑的質(zhì)量分?jǐn)?shù),F(xiàn)1=(M2+M3)/(M1+M2+M3)。

        2.5 方法的準(zhǔn)確度考察 取本品1批(批號(hào):20160402),混合均勻后,稱(chēng)取7份,每份取約200 mg,精密稱(chēng)定;其中2份按2.4項(xiàng)測(cè)定植入劑水分;另外5份在制備供試品溶液時(shí),稱(chēng)量加入水-甲醇標(biāo)準(zhǔn)溶液約1 mL,搖勻后,轉(zhuǎn)移溶液,測(cè)定水分。

        經(jīng)測(cè)定,供試樣品中含水量為1.122%,RSD為1.44%。加標(biāo)回收試驗(yàn)的測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表2。

        2.6 方法的重復(fù)性和中間精密度考察 取本品(批號(hào):20160505),混合均勻后,稱(chēng)取6份,每份約200 mg,精密稱(chēng)定,按2.4項(xiàng)測(cè)定水分,得方法的重復(fù)性;隔日另取6份,同法測(cè)定,得方法的中間精密度。本方法的精密度和重復(fù)性考察結(jié)果見(jiàn)表3。

        表3 方法的重復(fù)性與中間精密度考察結(jié)果

        2.7 供試品水分測(cè)定 3批鹽酸多柔比星植入劑水分測(cè)定的結(jié)果見(jiàn)表4。

        表2 方法的準(zhǔn)確度(加標(biāo)回收率)考察結(jié)果

        表4 3批供試樣品水分測(cè)定結(jié)果

        3 討論

        3.1 樣品溶解溶劑的選擇 本品在甲醇中不溶解,在DMF中溶解不完全,呈渾濁狀。經(jīng)試驗(yàn),本品在DMF-甲醇混合溶劑中可完全溶解,但溶解速度較慢,在漩渦情況下需要20 min。本方法先用DMF溶解植入劑后,植入劑粒子很快分散消失,再加入少量甲醇后震搖后,即可得到澄清溶液。

        3.2 溶解轉(zhuǎn)移法測(cè)定本品水分 本品在混合溶劑中溶解時(shí)間過(guò)長(zhǎng),直接加樣滴定時(shí)間較長(zhǎng),水分漂移嚴(yán)重,故不適合。本研究根據(jù)王晨等[9]報(bào)道的溶解轉(zhuǎn)移法,將供試品在量瓶中溶解溶液后定量轉(zhuǎn)移至反應(yīng)杯中迅速滴定,可以有效地解決樣品溶解時(shí)間長(zhǎng)和水分漂移問(wèn)題。樣品在溶解過(guò)程中應(yīng)具塞密封,防止溶劑的溢出損失。

        3.3 卡爾-費(fèi)休氏試液的稀釋 本品屬于貴重藥品,取樣量不宜太多。200 mg樣品含水約2~3 mg,因此,需低強(qiáng)度費(fèi)休氏試液。本研究采用在費(fèi)休氏試液中加入一定比例的無(wú)水甲醇,搖勻后使用,強(qiáng)度每毫升可降至1~2 mg水,滴定體積達(dá)到1~5 mL,減少系統(tǒng)誤差。

        3.4 水-甲醇標(biāo)準(zhǔn)溶液標(biāo)定費(fèi)休氏試液強(qiáng)度 卡爾-費(fèi)休氏試液的標(biāo)定一般采用10μL進(jìn)樣針加樣,連續(xù)3次標(biāo)定結(jié)果應(yīng)在±1%[11]。由于加樣量太少,精度差,因此難以達(dá)到要求,需連續(xù)多次標(biāo)定。本文參照GB/T 6283-2008方法,稱(chēng)取水-甲醇標(biāo)液進(jìn)行標(biāo)定,精密度高,易達(dá)到規(guī)定要求。

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