田耕，王晶

不明原因發(fā)熱（fever of unknown origin，F(xiàn)UO）是內(nèi)科常見的疑難疾病之一，國內(nèi)外對FUO的病因研究發(fā)現(xiàn)，感染性疾病仍然是其主要病因［1-3］。血流感染是FUO的重要病因之一，而目前針對FUO血流感染患者研究的資料還較少，本研究擬通過對FUO血流感染患者的回顧性研究，闡明FUO血流感染患者的臨床特點，為該病的診療提供思路及幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2012—2015年首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院收治的因FUO入院，血培養(yǎng)陽性且排除污染，結(jié)合臨床其他檢查和治療，提示血培養(yǎng)對疾病診斷和治療有作用的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：人類免疫缺陷病毒（HIV）確證試驗陽性患者；血培養(yǎng)1次陽性，但結(jié)合臨床及病原學(xué)特性，考慮為污染菌時。

1.2 FUO診斷標(biāo)準(zhǔn) 發(fā)熱超過3周，最高體溫達38.3 ℃以上，住院1周以上并經(jīng)過常規(guī)檢查，包括血常規(guī)、尿常規(guī)、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin PCT）、寄生蟲全套、腫瘤標(biāo)志物等實驗室檢查，B超、CT及MRI等傳統(tǒng)影像學(xué)檢查，仍未能明確發(fā)病原因。

1.3 血流感染診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2001年中華人民共和國衛(wèi)生部《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》［4］，血流感染的臨床診斷，體溫>38 ℃或＜36 ℃，可伴有寒戰(zhàn)，并合并下列情況之一：（1）有入侵門戶或遷徙病灶；（2）有全身中毒癥狀而無明顯感染灶；（3）有皮疹或出血點、肝脾大、中性粒細胞增多伴核左移，且無其他原因可解釋；（4）收縮壓＜90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或較原收縮壓下降40 mm Hg以上；（5）血培養(yǎng)分離出病原微生物或血液中檢測到病原體的抗原物質(zhì)。

1.4 分組 血流感染患者根據(jù)臨床診斷分為細菌性心內(nèi)膜炎（infectious endocarditis，IE）組，其他患者為非IE組。

1.5 臨床觀察指標(biāo) 收集患者的一般狀況，包括性別、年齡及病程，入院首次檢測的外周血白細胞計數(shù)（WBC）、血小板計數(shù)（PLT）、ESR、CRP、PCT水平；CT、B超等影像學(xué)檢查結(jié)果。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理和分析。計量資料以（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料比較采用Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般狀況 共收集FUO患者300例，其中血流感染22例（7.33%），男14例，女8例；年齡16～78歲；病程1周～8個月；主要診斷：IE 10例，肺部感染5例，未發(fā)現(xiàn)明確病灶7例。10例IE患者8例有先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病及瓣膜置換術(shù)病史（見表1）。

IE組與非IE組患者性別及病程比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。IE組患者年齡小于非IE組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表2 IE組與非IE組患者一般資料比較Table 2 Comparison of baseline data between IE and non-IE groups

表1 22例FUO血流感染患者一般狀況及臨床特點Table 1 Demographic and clinical data of 22 FUO patients with BSI

2.2 實驗室檢查結(jié)果比較 22例FUO血流感染患者WBC為（8.5±3.1）×109/L、PLT為（269±134）×109/L、ESR為（62±33）mm/1 h、CRP為（71±74）mg/L、PCT為（0.43±0.47）μg/L。IE組與非IE組患者WBC、PLT、ESR、CRP、PCT水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表3）。

表3 IE組與非IE組患者實驗室檢查結(jié)果比較（x±s）Table 3 Comparison of laboratory results between IE and non-IE groups

2.3 致病菌的類型、特點及藥敏試驗結(jié)果 10例IE患者病原菌主要為鏈球菌屬,包括：血鏈球菌3例、草綠色鏈球菌1例、鏈球菌1例、緩癥鏈球菌1例、星座鏈球菌1例，較少見的麻疹孿生球菌1例；腸球菌屬：糞腸球菌1例；奈瑟菌屬1例。這些致病菌均對β內(nèi)酰胺類抗生素敏感。12例非IE患者中肺部感染5例，病原菌主要為葡萄球菌，包括：溶血葡萄球菌2例、金黃色葡萄球菌1例及解糖葡萄球菌1例，僅1例溶血葡萄球菌對β內(nèi)酰胺類抗生素敏感，其余病原菌對甲氧西林耐藥，使用利奈唑胺注射液或替考拉寧后體溫正常后出院；1例血分枝桿菌培養(yǎng)陽性（且痰涂片陽性），轉(zhuǎn)結(jié)核病院治療；2例患者血培養(yǎng)為布魯桿菌，常規(guī)使用利福平聯(lián)合米諾環(huán)素痊愈；2例念珠菌血癥，分別為葡萄牙假絲酵母菌及熱帶念珠菌，使用氟康唑及卡泊芬凈后，體溫正常后出院；1例大腸埃希菌，給予頭孢曲松治療，體溫正常后出院；1例施氏葡萄球菌、1例腐生葡萄球菌，對萬古霉素敏感。

2.4 影像學(xué)檢查結(jié)果 10例IE患者，心臟B超均發(fā)現(xiàn)左房室瓣、主動脈瓣及心臟病變伴贅生物形成；5例肺部感染患者，胸部CT顯示肺部小斑片狀模糊陰影，提示肺部炎癥改變；2例布魯桿菌病患者胸部CT顯示肺部存在結(jié)節(jié)影或小片狀陰影，縱隔及腹部、腋窩淋巴結(jié)腫大，1例患者脾大；2例念珠菌感染患者1例胸部CT顯示肺部多發(fā)片狀影，縱隔淋巴結(jié)腫大，1例胸部CT顯示左側(cè)胸腔積液，雙肺片狀高密度影，心包積液，縱隔腋窩淋巴結(jié)；1例大腸埃希菌血流感染患者，胸部CT提示前上縱隔占位，胸腺來源可能；右肺尖索條影；1例施氏葡萄球菌血流感染患者，雙肺多發(fā)索條影及斑片影，胸膜增厚；甲狀腺右葉低密度灶；1例腐生葡萄球菌血流感染患者，胸部CT顯示雙肺紋理增多；雙肺下葉胸膜下多發(fā)索條影；雙側(cè)胸膜增厚，腹部CT顯示肝臟形態(tài)飽滿增大，脾大，右腎上極可見小圓形結(jié)節(jié)影，局部發(fā)育異常的腎實質(zhì)，右腎小囊腫。

3 討論

FUO是內(nèi)科常見的疑難重癥之一，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)UO的常見疾病包括感染性疾病、結(jié)締組織病、腫瘤或其他（藥物熱、偽熱）及病因不明［2-3］。血培養(yǎng)陽性是診斷血流感染的金標(biāo)準(zhǔn)，也是FUO患者確定病因及診斷的重要輔助手段。

根據(jù)血流感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究發(fā)現(xiàn)FUO患者中血流感染陽性率為7.33%。FUO患者明確診斷和治療，血培養(yǎng)是診斷方法之一。FUO患者的血流感染多為繼發(fā)性血流感染（secondary bloodstream infecitons）。根據(jù)血流感染發(fā)生的場所分為社區(qū)獲得性血流感染及醫(yī)院獲得性血流感染。國內(nèi)報道導(dǎo)管相關(guān)血流感染（CABSI）的病原菌主要為大腸埃希菌，其次是肺炎克雷伯菌、沙門菌屬、鏈球菌屬、凝固酶陰性葡萄球菌［5］，也有報道為草綠色鏈球菌最常見，其次為大腸埃希菌［6］。杭州地區(qū)CABSI病原菌中最多為凝固酶陰性葡萄球菌，占27.4%，其次為大腸埃希菌，占10.3%［7］。而對于FUO患者血流感染致病菌則未見報道，本研究發(fā)現(xiàn)FUO血流感染患者病原菌大部分為鏈球菌屬，且多為口腔、咽部的條件致病菌。如：血鏈球菌、草綠色鏈球菌、緩癥鏈球菌、星座鏈球菌及麻疹孿生球菌等，而這些FUO血流感染患者的診斷多為IE。提示血流感染患者應(yīng)進行心臟超聲（經(jīng)胸或食管）明確心臟瓣膜是否存在贅生物，結(jié)合血培養(yǎng)陽性明確是否存在IE。根據(jù)藥敏試驗，并未發(fā)現(xiàn)IE患者致病菌的耐藥性。

FUO患者病程較長，出現(xiàn)血流感染某些特殊的致病菌可能需要培養(yǎng)較長時間。如本研究中2例患者血培養(yǎng)布魯桿菌陽性，1例患者血分枝桿菌陽性。ESEL等［8］對于土耳其單中心研究的數(shù)據(jù)分析表明，社區(qū)感染中最常見的病原體為布魯桿菌、大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌。因此，對具有一定的流行病學(xué)史或臨床特征高度懷疑某些特殊致病菌時，應(yīng)該與細菌室溝通，適當(dāng)延長血培養(yǎng)的時間。

凝固酶陰性葡萄球菌感染是院內(nèi)獲得性血流感染的重要致病菌。FUO患者若存在該致病菌的血流感染，提示多為院內(nèi)獲得性條件致病菌。臺灣的一項研究報道，院內(nèi)獲得性血流感染中最常見的病原體為凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、念珠菌屬以及鮑曼不動桿菌和大腸埃希菌［9］。本研究血培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)6例葡萄球菌，5例為凝固酶陰性葡萄球菌，1例為金黃色葡萄球菌。這些患者多有基礎(chǔ)疾病或術(shù)后，且有長期住院病史，4例患者肺部有影像學(xué)改變。且多為耐甲氧西林葡萄球菌，對萬古霉素或利奈唑胺敏感。

念珠菌為條件致病真菌，在免疫缺乏、下降及粒細胞缺乏、腫瘤等患者中長期使用抗生素，出現(xiàn)FUO時，應(yīng)考慮念珠菌血流感染可能［10］。但本研究發(fā)現(xiàn)高齡、糖尿病及肝硬化可能也是念珠菌感染的危險因素。

FUO血流感染患者常見炎性指標(biāo)的變化可能存在自身的特點。WBC在FUO血流感染患者中的指導(dǎo)意義有限，國內(nèi)有關(guān)FUO感染性疾病患者WBC也有相似報道［11］；其次，在鑒別膿毒癥及膿毒性休克時，PCT水平＜0.5 μg/L可以排除嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克，PCT水平>2.0 μg/L時發(fā)生膿毒癥或膿毒性休克的可能性明顯增加［12］。本研究發(fā)現(xiàn)IE患者PCT水平并未升高。劉冰冰等［13］在研究PCT鑒別金黃色葡萄糖球菌與草綠色鏈球菌所致的IE也發(fā)現(xiàn)，草綠色鏈球菌感染很少致PCT水平升高，分析可能與多數(shù)鏈球菌為條件致病菌，且細菌的毒力弱有關(guān)；另外，雖然，IE組與非IE組患者CRP及ESR水平無差異，但兩組患者CRP及ESR水平明顯高于參考范圍，其機制可能與細菌感染的慢性炎性反應(yīng)有關(guān)。

影像學(xué)檢查如CT、B超等是尋找血流感染病灶的重要實驗室檢查，也是確定診斷和治療方法選擇的重要手段。本研究發(fā)現(xiàn)病原菌為鏈球菌屬的患者，心臟超聲均發(fā)現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)的異?；蛸樕锏男纬?，為IE的診斷提供了重要依據(jù)。另外，超聲對于FUO患者發(fā)現(xiàn)肝膿腫等感染灶是有益的。對于葡萄球菌、真菌等感染，進行胸部、腹部CT可以發(fā)現(xiàn)感染灶，對明確診斷、制定治療方案有重要的輔助作用。

總之，在FUO患者，血流感染的比例較低，但出現(xiàn)血流感染應(yīng)盡快明確是否為繼發(fā)血流感染，若為鏈球菌屬，應(yīng)首先排除IE的診斷。PCT水平在FUO血流感染患者中多數(shù)未見升高，而CRP及ESR水平則明顯升高。對臨床懷疑特殊病原菌的血流感染，應(yīng)適當(dāng)延長血培養(yǎng)的時間，提高培養(yǎng)的陽性率，同時結(jié)合影像學(xué)檢查可以盡快明確診斷，指導(dǎo)臨床治療。本研究也存在一定的局限性如入組病例數(shù)較少等。

作者貢獻：田耕進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，研究的實施與可行性分析，數(shù)據(jù)收集/整理，結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文，論文的修訂，對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理；王晶負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

［1］YU K K，CHEN S S，LING Q S，et al.Fever of unknown origin：report of 107 cases in a university hospital［J］.Int J Clin Exp Med，2014，7（12）：5862-5866.

［2］YAMANOUCHI M，UEHARA Y，YOKOKAWA H，et al.Analysis of 256 cases of classic fever of unknown origin［J］.Intern Med，2014，53（21）：2471-2475.

［3］SHI X C，LIU X Q，ZHOU B T，et al.Major causes of fever of unknown origin at Peking Union Medical College Hospital in the past 26 years［J］.Chin Med J （Engl），2013，126（5）：808-812.

［4］中華人民共和國衛(wèi)生部.醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2001，81（5）：314-320.DOI：10.3760/j：issn：0376-2491.2001.05.027.Chinese Ministry of Health.Diagnostic criteria for nosocomial infections（proposed）［J］.National Medical Journal of China，2001，81（5）：314-320.DOI：10.3760/j：issn：0376-2491.2001.05.027.

［5］李曉光，胥婕，姚貝.發(fā)熱門診血流感染154 例病原學(xué)分析［J］.中國感染與化療雜志，2016，16（2）：123-128.DOI：10.16718/j.1009-7708.2016.02.003.LI X G，XU J，YAO B.Etiological analysis of 154 cases of bloodstream infection in a fever clinic［J］.Chinese Journal of Infection and Chemotherapy，2016，16（2）：123-128.DOI：10.16718/j.1009-7708.2016.02.003.

［6］駱俊，吳菊芳，朱德妹，等.上海市華山醫(yī)院血流感染患者的病原學(xué)和臨床研究［J］.中華傳染病雜志，2006，24（1）：29-33.DOI：10.3760/j.issn：1000-6680.2006.01.010.LUO J，WU J F，ZHU D M，et al.Bloodstream infection- the pathogenic research and clinical investigation［J］.Chinese Journal of Infectious Diseases，2006，24（1）：29-33.DOI：10.3760/j.issn：1000-6680.2006.01.010.

［7］王淑穎，黃美先，董曉勤，等.杭州地區(qū)社區(qū)獲得性血流感染與醫(yī)院血流感染的臨床及病原學(xué)研究［J］.醫(yī)學(xué)研究雜志，2011，40（4）：83-86.DOI：10.3969/j.issn.1673-548X.2011.04.027.WANG S Y，HUANG M X，DONG X Q，et al.Comparison of community-acquired and nosocomial bloodstream infection in Hangzhou Area［J］.Journal of Medical Research，2011，40（4）：83-86.DOI：10.3969/j.issn.1673-548X.2011.04.027.

［8］ESEL D，DOGANAY M，ALP E，et al.Prospective evaluation of blood cultures in a Turkish university hospital：epidemiology，microbiology and patient outcome［J］.Clin Microbiol Infect，2003，9（10）：1038-1044.

［9］WU C J，LEE H C，LEE N Y，et al.Predominance of gramnegative bacilli and increasing antimicrobial resistance in nosocomial bloodstream infections ant a university hospital in southern Taiwan，1996-2003［J］.J Microbiol Immunol Infect，2006，39（2）：135-143.

［10］凌勇，侯鐵英，陳柳勤，等.250例真菌性血流感染的臨床特點分析［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016，26（16）：4876-4878，4881.DOI：10.11816/cn.ni.2016-161367.LING Y，HOU T Y，CHEN L Q，et al.Clinical characteristics of 250 patients with fungal bloodstream infections［J］.Chinese Journal of Nosocomiology，2016，26（16）：4876-4878，4881.DOI：10.11816/cn.ni.2016-161367.

［11］王超，付小萌，石秋萍，等.臨床常用炎癥指標(biāo)對不明原因發(fā)熱診斷價值的研究［J］.臨床與實驗醫(yī)學(xué)雜志，2014，13（14）：1210-1213.DOI：10.3969/j.issn.1671-4695.2014.14.034.WANG C，F(xiàn)U X M，SHI Q P，et al.A research of diagnostic value of clinical common inflammatory markers on fever of unknown origin［J］.Journal of Clinical and Experimental Medicine，2014，13（14）：1210-1213.DOI：10.3969/j.issn.1671-4695.2014.14.034.

［12］VAN NIEUWKOOP C，BONTEN T N，VAN'T WOUT J W，et al.Procalcitonin reflects bacteremia and bacterial load in urosepsis syndrome：a prospective observational study［J］.Crit Care，2010，14（6）：R206.DOI：10.1186/cc9328.

［13］劉冰冰，陳佰義.降鈣素原對草綠色鏈球菌及金黃色葡萄球菌感染的感染性心內(nèi)膜炎的鑒別價值［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19（S1）：179-181.LIU B B，CHEN B Y.Differential diagnosis of PCT on infective endocarditis caused by streptococcus viridans and staphylococcus aureus［J］.Chinese General Practice，2016，19（S1）：179-181.