戰(zhàn)　麗，張　敏，靳秋月，張東昌，李靈芝

(武警后勤學(xué)院訓(xùn)練部，天津　300309)

世界衛(wèi)生組織(WHO)將抑郁癥列為給社會造成最多負(fù)擔(dān)的疾病之一[1]。抑郁癥具有高致殘性和廣分布性[2]。據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究結(jié)果顯示，抑郁癥導(dǎo)致的傷殘調(diào)整生命年占精神疾病的40.5%，居于首位[3]，人一生中的患病率為15%～25%。據(jù)推測全球21%的人口受該病的影響[4]，而在我國北京和上海等城市，其年患病率和終生患病率分別約為1.8%和3.6%[5]。目前治療抑郁癥的藥物多數(shù)是化學(xué)合成，雖療效明顯，但往往存在使人困倦、口干、視物模糊、便秘和體位性低血壓等副作用。故近幾年從植物中提取的植物化學(xué)物因其天然、高效、低毒等特點(diǎn)成為治療抑郁癥的新寵。

原花青素屬于植物化學(xué)物中的多酚類化合物，廣泛存在于多種植物的種子、果實(shí)和樹皮中，例如藍(lán)莓、葡萄的籽和果皮，其中葡萄籽中含量可高達(dá)95%[7]。原花青素具有多種生物活性，抗腫瘤、糾正胰島素抵抗、保護(hù)心血管功能等[8-10]，以及預(yù)防阿爾茨海默病、改善學(xué)習(xí)記憶等神經(jīng)保護(hù)作用[11]，而近幾年的國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)其還具有抗抑郁的健康作用。

1　原花青素的抗抑郁作用

近年來，國內(nèi)外研究表明，富含原花青素的植物或其提取物對抑郁癥模型動(dòng)物或者抑郁癥患者的抑郁癥狀具有改善作用。Kumar B等[1]采用125、250和500mg/kg劑量越橘提取物對慢性應(yīng)激造成的抑郁模型小鼠進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果與對照組動(dòng)物相比，在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中3個(gè)劑量組小鼠的不動(dòng)時(shí)間都顯著減少，500mg/kg劑量組動(dòng)物自主活動(dòng)次數(shù)增加，250和500mg/kg劑量組動(dòng)物在架高十字迷宮測試中初始轉(zhuǎn)移潛伏比例顯著減少，糖水消耗實(shí)驗(yàn)中250和500mg/kg劑量組動(dòng)物的糖水偏愛性顯著增加。王蕾等[12]使用50、100和200mg/(kg·d)濃度紅豆越橘提取物對慢性不可預(yù)知性應(yīng)激造成的抑郁模型小鼠連續(xù)干預(yù)18d，結(jié)果3個(gè)劑量組均能在不同程度上拮抗模型動(dòng)物在懸尾實(shí)驗(yàn)中不動(dòng)時(shí)間的延長，證明紅豆越橘提取物對小鼠抑郁樣行為具有一定的改善作用。Krikorian R等[13]使用藍(lán)莓果汁連續(xù)干預(yù)輕度認(rèn)知障礙老年人12w，結(jié)果在這些老年人的認(rèn)知功能得到顯著改善的同時(shí)，其抑郁癥狀亦出現(xiàn)改善的趨勢。

近年來，采用原花青素直接對慢性應(yīng)激模型動(dòng)物進(jìn)行干預(yù)的研究，亦證實(shí)原花青素具有抗抑郁的生物活性。王任燁等[14]采用經(jīng)典的小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)，急性給藥原花青素60min后發(fā)現(xiàn)，原花青素100mg/kg可顯著拮抗小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)絕望行為，顯著減少強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)不動(dòng)時(shí)間，抑制百分率為27.7%。陳桂香等[15]采用25、50、100mg/kg 3種劑量對慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠干預(yù)21d，結(jié)果與對照組相比，3個(gè)劑量組動(dòng)物的開野活動(dòng)顯著增加、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)的不動(dòng)時(shí)間顯著縮短、糖水?dāng)z入量顯著增加。Xu Y等[16]使用從葡萄提取的低分子原花青素對抑郁模型小鼠連續(xù)干預(yù)7d，結(jié)果25和50mg/kg劑量組動(dòng)物在懸尾實(shí)驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間顯著減少。土文珍等[17]使用原花青素對慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠干預(yù)22d，結(jié)果與模型對照組相比，25、50和100mg/kg劑量原花青素干預(yù)組動(dòng)物在強(qiáng)迫游泳測試中的不動(dòng)時(shí)間顯著減少，50和100mg/kg劑量組糖水消耗率顯著增加、大理石掩埋顆數(shù)顯著減少。

2　原花青素發(fā)揮抗抑郁作用的機(jī)制

2.1　對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)

一直以來，抑郁癥的發(fā)病都被認(rèn)為與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的異常調(diào)節(jié)有著密不可分的關(guān)系，所涉及的主要是5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)和多巴胺(DA)。通常認(rèn)為細(xì)胞外液中以上三種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的缺乏導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生[18]。由于抑郁患者表現(xiàn)出病理和生物化學(xué)變化的腦區(qū)通常會有5-HT1A和5-HT2A受體的表達(dá)，所以這兩種受體通常被認(rèn)為與抑郁癥有關(guān)，而經(jīng)典的抗抑郁藥通常是通過延長與5-HT直接作用時(shí)間或通過激活周圍的5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體發(fā)揮作用。

研究表明，原花青素可以通過改善單胺類遞質(zhì)的異常調(diào)節(jié)發(fā)揮抗抑郁作用。Xu Y等[16]研究表明，原花青素可以顯著增加抑郁模型動(dòng)物額葉皮質(zhì)、海馬和下丘腦中5-HT的含量，并增加額葉皮質(zhì)和海馬中NE和DA的含量，同時(shí)劑量相關(guān)性地抑制單胺氧化酶-A和單胺氧化酶-B的活性。王蕾等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在紅豆越橘提取物干預(yù)后，抑郁模型小鼠腦組織和血清中的5-HT含量增加。Rocha FF等[20]使用富含原花青素的傘樹科植物提取物干預(yù)抑郁模型大鼠，結(jié)果顯著增加大鼠海馬中一元胺的水平，且體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示其可顯著抑制不同腦區(qū)突觸體對[(3)H]-血清素、[(3)H]-多巴胺及[(3)H]-去甲腎上腺素的攝取，表明原花青素可能通過阻滯中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)對一元胺類激素的攝取發(fā)揮抗抑郁的作用。Datla KP等[21]使用富含原花青素的可可提取物干預(yù)雄性斯普拉-道來氏大鼠，結(jié)果可可提取物可顯著減弱由6-羥多巴胺造成的黑痣紋狀體中多巴胺能細(xì)胞的減少、多巴胺及其代謝產(chǎn)物3，4-二羥基苯乙酸和高香草酸水平的降低。以上研究表明，原花青素可以通過增加不同腦區(qū)中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平、減少突觸體對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的吸收、抑制單胺氧化酶的活性并減輕有害物質(zhì)造成的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的丟失，而發(fā)揮抗抑郁的作用。

2.2　對下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸活性的調(diào)節(jié)

HPA軸的異常調(diào)節(jié)與抑郁癥和高齡性認(rèn)知衰退都有關(guān)系，絕大多數(shù)的抑郁癥患者都存在HPA軸的過度活躍，因此，針對HPA軸過度活躍的治療方法對于治療年齡相關(guān)性認(rèn)知衰退和抑郁癥將極具吸引力。

原花青素則可通過調(diào)節(jié)HPA軸的活性而發(fā)揮抗抑郁的生物作用。王蕾等[12]使用紅豆越橘提取物干預(yù)抑郁模型小鼠后，與對照組相比，干預(yù)組小鼠血清中糖皮質(zhì)激素含量顯著降低。表明原花青素可對HPA軸的異?；钴S發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，從而減輕機(jī)體的抑郁癥狀。正常生理狀態(tài)下，腎上腺的分泌功能對機(jī)體發(fā)揮保護(hù)作用，可使機(jī)體適應(yīng)應(yīng)激源，度過短期惡劣環(huán)境，而當(dāng)機(jī)體長期處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，腎上腺的結(jié)構(gòu)和功能就會發(fā)生改變，機(jī)體出現(xiàn)抑郁癥狀。而陳桂香等[15]研究表明，原花青素可以逆轉(zhuǎn)由長期應(yīng)激造成的抑郁模型大鼠腎上腺體質(zhì)量比率升高和腎上腺皮質(zhì)厚度增加，對應(yīng)激所造成的腎上腺結(jié)構(gòu)改變發(fā)揮保護(hù)作用。

2.3　對神經(jīng)營養(yǎng)因子的調(diào)節(jié)

小分子神經(jīng)營養(yǎng)因子調(diào)節(jié)神經(jīng)元的變異、存活及突觸和形態(tài)學(xué)的可塑性。在抑郁癥患者和抑郁模型動(dòng)物中觀察到的海馬和前額葉皮質(zhì)萎縮說明，其神經(jīng)元存活和結(jié)構(gòu)可塑性受到損害。對抑郁癥患者進(jìn)行的尸檢顯示其海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平下降，而這些患者死前服用抗抑郁藥物可以逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象[22-23，25]?？挂钟羲幙梢阅孓D(zhuǎn)慢性應(yīng)激對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物行為和BDNF水平造成的有毒效應(yīng)。

土文珍等[17]研究顯示，使用原花青素干預(yù)抑郁模型大鼠后，海馬、前額葉中p-CREB和BDNF的表達(dá)上調(diào)，大鼠的抑郁行為得到改善。說明原花青素可通過上調(diào)BDNF表達(dá)，影響海馬及前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元再生及突觸可塑性，保護(hù)慢性應(yīng)激造成的海馬和前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元損傷；并表明原花青素可拮抗cAMP-CREB通路損傷，增加CREB的磷酸化，增加BDNF的表達(dá)發(fā)揮抗抑郁作用。Wang J等[28]報(bào)道采用原花青素單體干預(yù)阿爾茨海默模型小鼠，結(jié)果可顯著促進(jìn)基底突觸傳遞和CREB信號通路的活性，從而增加突觸可塑性。Allam F等[29]研究發(fā)現(xiàn)，采用富含原花青素的葡萄粉干預(yù)大鼠，可逆轉(zhuǎn)由丁硫氨酸亞砜胺造成的大鼠焦慮、記憶損傷及高血壓。

2.4　其他機(jī)制

谷氨酸是哺乳動(dòng)物CNS中最重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其生理功能包括記憶認(rèn)知、神經(jīng)營養(yǎng)及誘導(dǎo)神經(jīng)元重塑等。研究顯示，抑郁癥的發(fā)病機(jī)制可能與谷氨酸循環(huán)障礙有關(guān)。Shimada Y等[30]使用從龍鉤藤的藤蔓和枝干中提取的原花青素干預(yù)培養(yǎng)的大鼠小腦顆粒細(xì)胞，結(jié)果原花青素可通過減少鈣離子內(nèi)流減輕由谷氨酸造成的細(xì)胞死亡。Narita K等[31]研究顯示，采用富含原花青素的葡萄籽提取物干預(yù)高濃度谷氨酸預(yù)孵育的乳鼠海馬神經(jīng)元，原花青素可逆轉(zhuǎn)由高濃度谷氨酸造成的Erk1/2的失活及樹突回縮，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Panickar KS等[32]使用A型原花青素三聚體干預(yù)由氧糖剝奪造成的缺血樣模型細(xì)胞C6膠質(zhì)細(xì)胞，結(jié)果原花青素可通過減少線粒體內(nèi)膜鈣離子的內(nèi)流減輕神經(jīng)膠質(zhì)溶脹，并可增加膠質(zhì)細(xì)胞對谷氨酸的吸收。雖然以上研究未使用抑郁動(dòng)物和細(xì)胞模型，但其研究結(jié)果已經(jīng)表明，原花青素可通過減輕鈣離子內(nèi)流、增加膠質(zhì)細(xì)胞對谷氨酸的吸收等，對抗谷氨酸的興奮性神經(jīng)毒性發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

一氧化氮(NO)是神經(jīng)系統(tǒng)中一種非常規(guī)的信使分子，由一氧化氮合酶(NOS)催化L-精氨酸(L-Arg)轉(zhuǎn)化為L-瓜氨酸時(shí)釋放而來，NO在神經(jīng)傳遞、突出可塑性、學(xué)習(xí)和抑郁中扮演著重要的角色。此外，NO在多種行為、認(rèn)知和情感過程的調(diào)節(jié)中也發(fā)揮作用[33]。研究顯示，抑制NOS活性可以作為提高單胺能抗抑郁藥物有效性的一種策略[35-36]。抑郁癥患者血漿中NO的代謝物硝酸鹽的含量升高。實(shí)驗(yàn)證據(jù)顯示，海馬中NO水平下降可產(chǎn)生抗抑郁作用，因此暗示在應(yīng)激和抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)中有海馬內(nèi)生的NO。抑郁癥患者海馬中NOS的表達(dá)上調(diào)。Kummar B等[1]研究顯示，越橘提取物干預(yù)，可顯著減少由慢性應(yīng)激導(dǎo)致的應(yīng)激模型小鼠大腦中亞硝酸鹽含量的升高。許繼取等[37]使用蓮房原花青素對老年大鼠進(jìn)行干預(yù)研究，結(jié)果原花青素干預(yù)可顯著降低老齡大鼠海馬和皮質(zhì)中的NO水平，降低海馬和皮質(zhì)中NOS的活性。這兩個(gè)研究表明，原花青素可能是通過減少NO代謝、降低大腦中NO水平及降低大腦中NOS活性，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，產(chǎn)生抗抑郁效果。

此外，原花青素還可通過抗氧化應(yīng)激、抗炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)活性等發(fā)揮抗抑郁效果。

3　結(jié)論與展望

抑郁癥和認(rèn)知損傷總是相伴發(fā)生，而原花青素發(fā)揮抗抑郁作用的多種機(jī)制中也可對認(rèn)知功能發(fā)揮作用，因此，在今后的研究中，可在檢測原花青素抗抑郁效果的同時(shí)增加對模型動(dòng)物或者人群的認(rèn)知功能改變的檢測，同時(shí)對原花青素抗抑郁樣作用的機(jī)制進(jìn)行更深入的研究?！?/p>

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