劉芳 段鋮耀 鄭莉佳 李翠霞

（1人民醫(yī)院新生兒科 四川 眉山 620010）

（2第三軍醫(yī)大學附屬第三醫(yī)院神經(jīng)外科 重慶 400042）

原發(fā)性早產兒呼吸暫停（apnea of prematurity，AOP）是指由于早產兒呼吸中樞發(fā)育不完善所致的呼吸暫停，常常無明顯致病原因。其特點為胎齡越小，發(fā)病率越高。在胎齡小于34周的早產兒中，至少25%有1次AOP的發(fā)作[1]。隨著早產兒發(fā)生率及存活率增高，AOP已漸成為新生兒重癥監(jiān)護室中最常見的臨床問題之一。

近年來大量的研究表明，神經(jīng)元烯醇化酶（NSE）可作為腦損傷的敏感和特異的標志物，且升高程度與腦損傷的程度呈正相關[2]。而腦型肌酸激酶同工酶(CK-BB)也是是評判神經(jīng)元損傷的敏感性標志物，參與缺氧缺血性腦損傷病理生理過程，是反映窒息缺氧程度及腦組織受損程度的重要指標[3]。

原發(fā)性AOP具有缺氧缺血的特點，很可能造成早產兒腦損傷性病變，故借鑒以往有關新生兒缺氧缺血性腦病的研究結果，本研究通過監(jiān)測NSE及CK-BB的變化趨勢，判斷原發(fā)性AOP是否發(fā)生了缺氧缺血性腦損傷。目前國內外還沒有相關研究及類似文獻報道。

1.資料與方法

1.1 資料來源

選取2014年3月-2017年3月在本院出生的30例發(fā)生原發(fā)性呼吸暫停大于3次的早產兒作為研究組，其中男18例、女12例；胎齡（30～34）周，平均胎齡（32.1±1.8）周，平均體重（1.92±0.82）kg，發(fā)生呼吸暫停平均日齡 （6.2±3.5）d；另選取同期在該院出生的26例未發(fā)生呼吸暫停同齡早產兒為對照組，其中男16例、女10例；平均出生時間（5.5±3.1）d；平均胎齡（32.6±2.6）周，平均體重（2.01±0.86）kg。兩組早產兒性別、胎齡、體重及檢查時日齡等比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

入選標準：①胎齡≤34周早產兒；②排除宮內窘迫、 窒息、先天畸形等疾病史；③排除缺氧缺血性腦病、顱內出血、低血糖、感染等因素；④住院時間大于14天；⑤家長均需簽署知情同意書。

1.2 標本采集和測定

兩組早產兒分階段采集外周靜脈血2mL進行離心。血液樣品采用瑞士羅氏公司El70全自動生化分析儀，羅氏公司生產的試劑，應用電化學發(fā)光（ECLIA）法進行NSE；同時采用CK-BB酶聯(lián)免疫試劑盒測定CK-BB水平。樣本采集獲得了醫(yī)院倫理委員會的批準和家長的知情同意。

1.3 統(tǒng)計學分析

應用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，多組間均值的比較采用方差分析，組間兩兩比較采用t檢驗。P＜0.05 示差異有統(tǒng)計學意義。

2.結果

2.1 兩組血清NSE及CK-BB水平的總的動態(tài)變化

兩組血清NSE及CK-BB水平均隨出生日齡而逐漸降低（P＜0.01），差異有統(tǒng)計學意義，詳見表1、表2。

2.2 兩組早產兒血清NSE水平的分別比較

研究組發(fā)生原發(fā)性呼吸暫停后第1、3、7天血清NSE水平均高于對照組，第1，3天兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；第7天兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組血清NSE水平的動態(tài)比較（±s，ng/mL）

表1 兩組血清NSE水平的動態(tài)比較（±s，ng/mL）

組別 例數(shù) 第1天 第3天 第7天 F P研究組 30 37.5±4.6 30.7±6.8 24.7±6.0 20.1 ＜0.01對照組 26 29.3±6.7 25.9±7.4 23.2±5.4 13.6 ＜0.01 t 3.04 2.83 0.09 P ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05

2.3 兩組早產兒血清CK-BB水平的分別比較

研究組發(fā)生原發(fā)性呼吸暫停后第1、3、7天血清CK-BB水平均高于對照組，第1，3天兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；第7天兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組血清CK-BB水平的動態(tài)比較（±s，u/L）

表2 兩組血清CK-BB水平的動態(tài)比較（±s，u/L）

組 別 例數(shù) 第1天 第3天 第7天 F P研究組 30 30.7±13.6 26.3±15.5 17.8±11.7 18.9 ＜0.01對照組 26 25.6±10.5 20.3±12.4 16.2±8.8 12.5 ＜0.01 t 3.32 4.55 1.31 P ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05

3.討論

原發(fā)性呼吸暫停是一種發(fā)育紊亂，可能與早產兒生理性呼吸控制不成熟、呼吸調節(jié)障礙有關[4]。呼吸暫停存在組織缺氧、缺血的特點，腦細胞因此可能受到損害，但若腦損傷輕微或者僅僅是功能上的變化，臨床上常常不能簡單通過儀器檢查來判斷。

有研究認為，NSE是檢測腦組織損傷嚴重程度的靈敏指標[5]。該研究表明： 兩組早產兒隨著日齡增加，血清NSE水平逐漸降低，差異具有統(tǒng)計學意義；原發(fā)呼吸暫停早產組血清中NSE水平較同日齡無呼吸暫停早產組明顯升高，但呼吸暫停第1，3天差異具有統(tǒng)計學意義，第7天時差異無統(tǒng)計學意義。這表明原發(fā)性呼吸暫停早產兒發(fā)生腦損傷的風險明顯大于無呼吸暫停的早產兒。臨床中，頭顱核磁、彩超或CT等檢查結果正常時，并不能完全排除存在輕微腦損傷，而檢測呼吸暫停的早產兒血清NSE水平明顯升高，提示呼吸暫停的早產兒可能存在腦損傷。當早產兒發(fā)生原發(fā)性呼吸暫停后，腦細胞缺血、缺氧，神經(jīng)元細胞可發(fā)生凋亡或壞死，血腦屏障通被破壞，NSE釋放到腦脊液和血液中，從而使血液及腦脊液中NSE水平升高。而該損傷可能具有暫時性，隨著早產兒腦的發(fā)育可逐漸恢復正常，進而遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的可能性較小。

另外，文獻報道CK-BB是一種與腦組織有關的特異性蛋白，是腦細胞能量代謝過程中重要的催化酶，也可較好地反映神經(jīng)元細胞和膠質細胞損傷程度[6]。正常情況下血清中CK-BB含量甚微，缺氧缺血性腦損傷時病灶內腦細胞膜通透性增加或破壞，CK-BB 被釋放入細胞間隙，再擴散入血液，當早產兒發(fā)生腦損傷后，血清中CK-BB水平上升[7]。研究顯示：觀察組呼吸暫停后1天、3天、7天血清CK-BB含量均高于對照組，第1，3天差異具有統(tǒng)計學意義，但第7天時差異并無統(tǒng)計學意義，也表明呼吸暫停造成的腦損傷具有暫時性的特點。

同時也發(fā)現(xiàn)早產兒原發(fā)性呼吸暫停多在生后1周內出現(xiàn)，另外，呼吸暫停發(fā)生的頻率與胎齡成反比關系；對原發(fā)性呼吸暫停早產兒均進行了神經(jīng)系統(tǒng)長期隨訪，目前為止未發(fā)現(xiàn)明顯神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，如：視聽覺障礙、運動障礙、癲癇等。因隨訪時間僅限于嬰幼兒，早產兒成長中認知、情感及心理等方面仍需進一步觀察。

綜上，對原發(fā)性呼吸暫停應有科學的認識和判斷，盡可能尋找和排除繼發(fā)因素；而發(fā)生原發(fā)性呼吸暫停的早產兒存在一定腦損傷風險，很可能是暫時性的，可通過檢測NSE及CK-BB加以明確。另外，該研究存在一定局限性，對于發(fā)生呼吸暫停的早產兒仍須長期神經(jīng)系統(tǒng)隨訪，必要時應進行早期干預。

[1]杜立中.早產兒呼吸暫停的藥物治療[J].中國實用兒科雜志2015,30（2）:88-91.

[2] Zaheer S, Beg M, Rizvi I, et al. Correlation between serum neuron specific enolase and functional neurogical outcome inpatients of acute ischemic strok[J]. Ann Indian Acad Neurol,2013,16(4): 504-508.

[3]劉超,潘燕峰.新生兒缺氧缺血性腦病cTnT及CK-BB監(jiān)測的臨床意義[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志,2012,15(3)63-64.

[4]何舒婕,丁國芳.早產兒呼吸暫停的管理[J].中國新生兒科雜志2015，30（2）:155-158.

[5]呂菊紅,李雪琴.血清NSE測定在新生兒缺氧缺血性腦病早期診治中的臨床意義[J].中國婦幼保健雜志 2013,28(2):322-323

[6]劉利軍，蔣海燕，何海英，等．腦白質損傷早產兒血清肌酸酶和元特異性烯醇化酶變化趨勢研究[J]．中國新生兒科雜志，2012，27(5):335-337．

[7]黃維清，高喜容，吳雄輝，等．缺氧缺血性腦病患兒血管內皮生長因子和肌酸激酶及其腦型同工酶檢測的意義[J].中國醫(yī)藥，2013,8(9):1301．