董 超 綜述，羅春香，楊潤(rùn)祥 審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院/云南省腫瘤醫(yī)院內(nèi)二科，昆明 650118)

化學(xué)藥物治療是抗腫瘤治療的主要手段之一，在取得療效的同時(shí)會(huì)引起治療相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用?；熕幬镆鸬纳窠?jīng)毒性主要包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、外周神經(jīng)系統(tǒng)毒性和感受器毒性3個(gè)方面，其中CIPN(chemotherapy induced peripheral neurotoxicity，CIPN)是臨床常見的劑量限制性不良反應(yīng)，發(fā)病率為30%～40%[1]。引起CIPN常見的化療藥物有紫杉醇類、鉑類、長(zhǎng)春堿類、沙利度胺、硼替咪唑等。CIPN的發(fā)生與化療藥物的類型、累積化療劑量及患者個(gè)人因素等相關(guān)，其可長(zhǎng)期持續(xù)存在，不同程度地影響患者生活質(zhì)量和精神心理，進(jìn)而還會(huì)影響患者對(duì)化療的耐受性，演變成嚴(yán)重、持久的甚至終身殘疾的不良事件，因此需要引起高度重視。

抗腫瘤化療藥物引起的CIPN呈藥物劑量依賴性，多以感覺神經(jīng)受累為主，表現(xiàn)為雙側(cè)、遠(yuǎn)端、對(duì)稱性的感覺障礙，感覺喪失、遲鈍麻木和神經(jīng)性刺痛，腱反射消失，呈現(xiàn)“襪子和手套”樣分布，通常從足部開始對(duì)稱發(fā)展，但也可能同時(shí)出現(xiàn)在雙手和雙足，有時(shí)會(huì)與手足綜合征(肢端紅斑)混淆。CIPN的致病機(jī)制尚不明確，不同藥物因發(fā)病機(jī)制不同而具有相應(yīng)的臨床特征。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示誘發(fā)神經(jīng)毒性的靶點(diǎn)為背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglia，DRG)，因其缺乏有效的血-神經(jīng)屏障保護(hù)，更容易受到神經(jīng)毒性的損害。除了DRG外，衛(wèi)星細(xì)胞、施旺氏細(xì)胞、脊髓神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞也是神經(jīng)毒性的作用靶點(diǎn)。還有研究顯示，細(xì)胞DNA損傷、細(xì)胞修復(fù)系統(tǒng)的異常、線粒體的改變、細(xì)胞內(nèi)活性氧的增加、離子通道的改變、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)和異位傷害性感受器的激活都可以激發(fā)CIPN和神經(jīng)疼痛的發(fā)生[2-4]。

表1 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE 4.0版)

用于CIPN研究的臨床評(píng)估量表有:(1)周圍神經(jīng)病變?cè)u(píng)分(peripheral neuropahty，PNP)，(2)疼痛評(píng)價(jià)量表(pain quality assessment scale)，(3)CIPN生活質(zhì)量問卷-N20(QLQ-CIPNN20)，(4)神經(jīng)病變總體評(píng)分(total neuropathy score，TNS)。TNS是目前能同時(shí)從主觀和客觀兩方面評(píng)價(jià)化療藥物誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)損傷的一種工具[5]。各研究中心采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)存在差異，因此尚無CIPN統(tǒng)一規(guī)范的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在患者進(jìn)行神經(jīng)毒性化療藥物治療前進(jìn)行恰當(dāng)?shù)幕€評(píng)估，協(xié)助患者確定神經(jīng)病變的存在。評(píng)價(jià)體系應(yīng)該包括神經(jīng)功能障礙的客觀依據(jù)和患者實(shí)際的臨床癥狀，基線評(píng)估可用于最早識(shí)別CIPN，但長(zhǎng)期隨訪在整個(gè)治療過程具有至關(guān)重要的意義[6-7]。近年來應(yīng)用藥物基因技術(shù)遺傳多態(tài)性鑒定和識(shí)別不同個(gè)體的神經(jīng)毒性易感性的潛在差異，但仍缺乏遺傳變異和神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)聯(lián)性的共識(shí)[8-9]。2010年6月，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(National Cancer Institute，NCI)發(fā)布了常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)4.0版本，對(duì)化療的不良反應(yīng)的嚴(yán)重度進(jìn)行評(píng)價(jià)，并對(duì)每1種不良反應(yīng)的嚴(yán)重度從1～5級(jí)進(jìn)行了特定的臨床描述。神經(jīng)系統(tǒng)的不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10-11]，見表1。不同的化療藥物作用不同的個(gè)體，結(jié)合藥理學(xué)和遺傳的變化，CIPN亦有不同。深入研究CIPN不僅需要隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，還需要足夠數(shù)量受試者的觀察性研究，才能對(duì)臨床實(shí)踐有真正的價(jià)值和意義[12]。

不同的化療藥物所致的CIPN臨床表現(xiàn)是相似的，而不同藥物所致神經(jīng)毒性的潛在風(fēng)險(xiǎn)和作用機(jī)制是不同的,下面對(duì)臨床常見的化療藥物的神經(jīng)毒性做一介紹。

1 紫杉醇類

紫杉醇是一種新型的抗腫瘤藥物，具有廣譜的抗癌活性。其致CIPN的機(jī)制尚不明確，多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示紫杉醇在DRG蓄積濃度較周圍神經(jīng)濃度高，可能通過破壞DRG上微管結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致軸突內(nèi)的信息傳遞和供能障礙，從而發(fā)揮毒性作用[13-14]。紫杉醇抗腫瘤機(jī)制是促進(jìn)微管蛋白聚集，影響軸突的運(yùn)輸，阻止細(xì)胞的有絲分裂，這一特性可能同樣成為其損害神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)制。紫杉醇的微管凝聚作用可能會(huì)通過干擾微管的形成，并影響快速軸突的信號(hào)運(yùn)輸和功能障礙。還有研究結(jié)果顯示，紫杉醇所致神經(jīng)病變與軸突中線粒體腫脹呈空泡狀的顯著增加有關(guān)，其打開了線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔，引起了線粒體中鈣的釋放，影響鈣介導(dǎo)的神經(jīng)元興奮性，對(duì)其誘發(fā)神經(jīng)毒性有一定作用[15-16]。

紫杉醇類所致的神經(jīng)毒性呈劑量依賴性，通常發(fā)生在累積劑量超過300 mg/m2。累積劑量越高，神經(jīng)毒性的發(fā)生率高，可出現(xiàn)近端肌無力，嚴(yán)重者可發(fā)展為肌肉疼痛。紫杉醇誘導(dǎo)的急性神經(jīng)病變包括急性疼痛綜合征，發(fā)生在治療后的1～4 d，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的關(guān)節(jié)痛和肌肉酸痛，尤其出現(xiàn)在接受高累積劑量的紫杉醇患者中。一項(xiàng)紫杉醇和奧沙利鉑引起的神經(jīng)毒性的對(duì)比研究顯示，這兩種藥物引起的慢性感覺神經(jīng)病變，是比疼痛更為常見的麻木感和刺痛感。與奧沙利鉑相比，紫杉醇引起的急性神經(jīng)毒性更為常見，程度更重[17]。

多中心隨機(jī)研究結(jié)果顯示，使用紫杉醇化療持續(xù)輸注時(shí)間越短，神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)越大(3 hvs.24 h)，考慮神經(jīng)毒性的發(fā)生與紫杉醇血藥濃度峰值有關(guān)[18]，不同的滴注時(shí)間療效是相似的，但神經(jīng)毒性的發(fā)生率和嚴(yán)重程度存在個(gè)體差異，總體來看，女性發(fā)生率較低[19]。然而，長(zhǎng)期的紫杉醇治療可能導(dǎo)致軸索變性，輕至中度的癥狀會(huì)持續(xù)存在，3年的隨訪中有39%的患者仍有主觀神經(jīng)系統(tǒng)異常[20]。與紫杉醇相比，多西他賽導(dǎo)致的神經(jīng)毒性的發(fā)病率更加頻繁，其特點(diǎn)是輕微或中度感覺軸索病變[21]。最近一項(xiàng)入組1 031例早期乳腺癌患者在治療后1～3年內(nèi)，約15%的患者持續(xù)存在多西他賽所致的神經(jīng)毒性，并對(duì)生活質(zhì)量造成不同程度影響。多西他賽的每周給藥方案出現(xiàn)劑量限制性肌無力和神經(jīng)毒性發(fā)病率更高[22]。有極少數(shù)罕見報(bào)道轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者使用多西他賽治療后出現(xiàn)Lyell綜合征(毒性表皮壞死松解綜合征)[23]。

2 鉑 類

臨床上常用的鉑類藥物有順鉑、卡鉑和奧沙利鉑，鉑類衍生物很難穿過血腦屏障，但與周圍神經(jīng)有很高的親和力，順鉑和奧沙利鉑的神經(jīng)毒性較卡鉑嚴(yán)重。順鉑導(dǎo)致的神經(jīng)毒性表現(xiàn)為CIPN，且呈劑量依賴性。主要癥狀為四肢麻木、刺痛、感覺異常、肌肉痙攣和疼痛、本體感覺和深腱反射消失，疼痛癥狀明顯，病變始于四肢遠(yuǎn)端，手足常見。即使治療停止，神經(jīng)癥狀還會(huì)繼續(xù)惡化，可能持續(xù)數(shù)周或數(shù)月，稱為“滑行現(xiàn)象”[24]。約30%的腫瘤患者在使用順鉑治療是會(huì)出現(xiàn)劑量限制性神經(jīng)毒性，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，順鉑的累積劑量大于300 mg/m2時(shí)CIPN發(fā)病率約為45%，500～600 mg/m2時(shí)，幾乎所有患者都難于幸免[25]。PODRATZ等[26]研究顯示，由于DRG缺乏屏障保護(hù)，順鉑在鼠和人的DRG易于積累，造成胞體、胞核及核仁的皺縮改變，順鉑-DNA的加合物加速軸突轉(zhuǎn)運(yùn)減退和脊根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元凋亡，是導(dǎo)致神經(jīng)毒性的重要機(jī)制之一。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在鼠DRG神經(jīng)元，順鉑結(jié)合細(xì)胞核和線粒體DNA(mtDNA)誘導(dǎo)的DNA損傷和凋亡。鉑-DNA的加合物抑制線粒體DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄導(dǎo)致線粒體退化，引起CIPN，明確線粒體特定的動(dòng)力學(xué)和功能可能是治療順鉑導(dǎo)致神經(jīng)毒性的關(guān)鍵靶點(diǎn)[27]?？ㄣK的神經(jīng)毒性較少見，產(chǎn)生的癥狀與順鉑類似，多見與紫杉醇聯(lián)用時(shí)的報(bào)道[28-29]。奧沙利鉑的神經(jīng)毒性最為明顯，包括急性和累積性神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為手、足和口周感覺異常和遲鈍，握力減低。約1%～2%的患者發(fā)生急性喉痙攣，85%～95%的患者遇冷會(huì)激發(fā)和加重神經(jīng)毒性。對(duì)腸癌患者的研究結(jié)果顯示，貧血、高BMI和低鎂血癥等因素會(huì)加重神經(jīng)毒性的發(fā)生[30]。而且神經(jīng)毒性在奧沙利鉑化療間歇期仍持續(xù)存在，刺痛是最嚴(yán)重的癥狀，其次是麻木和疼痛，急性和慢性神經(jīng)病變的嚴(yán)重程度是有關(guān)系的[31]。回顧性分析結(jié)果顯示，大量患者即使停用奧沙利鉑1年后仍有神經(jīng)毒性癥狀[32]。目前還沒有充足的證據(jù)證實(shí)，神經(jīng)保護(hù)劑能夠預(yù)防和減輕鉑類藥物的神經(jīng)毒性。相關(guān)研究顯示，氨磷汀、鈣、鎂、谷胱甘肽、維生素E可能有利于其降低化療所致的神經(jīng)毒性，但還需要深入研究[33]。

3 長(zhǎng)春堿類

長(zhǎng)春堿類化療藥物表現(xiàn)為周圍神經(jīng)損害最常見，呈漸進(jìn)性的感覺運(yùn)動(dòng)性CIPN，最早出現(xiàn)在手，然后足，逐漸發(fā)展為精細(xì)動(dòng)作障礙和行走受限，發(fā)病率為35%～45%[34-35]。長(zhǎng)春堿類是兒童惡性腫瘤的常用治療藥物，其神經(jīng)毒性有強(qiáng)烈劑量依賴性[36]。當(dāng)劑量超過2 mg/m2就會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)毒性，而且和單次劑量也有關(guān)。因此無論體表面積多少，2 mg都是單次使用的最大劑量。幾乎所有使用過長(zhǎng)春新堿的患兒均出現(xiàn)神經(jīng)毒性癥狀[37]。具體機(jī)制尚不明確，有研究認(rèn)為其通過抑制神經(jīng)軸突的微管功能而產(chǎn)生神經(jīng)毒性。長(zhǎng)春新堿和微管蛋白二聚體之間具有較強(qiáng)的親和力有關(guān)，微管蛋白二聚體可阻止可溶性調(diào)節(jié)器與微管蛋白發(fā)生聚合作用。微管蛋白的結(jié)構(gòu)變化導(dǎo)致外周神經(jīng)軸索運(yùn)輸系統(tǒng)的損傷，除了最初的軸索損傷，施萬細(xì)胞破壞后還可導(dǎo)致有髓神經(jīng)纖維的繼發(fā)性脫髓鞘和軸索變性[38-39]。

長(zhǎng)春瑞濱神經(jīng)毒性多表現(xiàn)為腱反射消失和下肢感覺異常，也可表現(xiàn)為胃腸植物神經(jīng)麻痹而引起便秘和麻痹性腸梗阻，但后者發(fā)生罕見。MAASS等[40]研究評(píng)估伊馬替尼聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的有效性和安全性，結(jié)果顯示約12.1%患者出現(xiàn)CIPN，9.1%為重度不良反應(yīng)，總體來說，發(fā)病率不高，毒副反應(yīng)可控。長(zhǎng)春瑞濱作用機(jī)制是與微管蛋白結(jié)合，使細(xì)胞在有絲分裂過程中微管形成障礙，作用與長(zhǎng)春新堿類似，當(dāng)濃度大于12 mmol/L時(shí)可阻斷G2-M期，此外，其對(duì)軸突微管也有親和力。

4 其他細(xì)胞毒藥物

硼替佐米和沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤患者有顯著療效，延長(zhǎng)了生存時(shí)間。然而治療引起的CIPN是一種常見的不良反應(yīng)，危險(xiǎn)因素包括高齡、前神經(jīng)病變和使用其他藥物的病史等[41]。LIU等[42]研究結(jié)果顯示，與沙利度胺聯(lián)合治療時(shí)，在保證療效的同時(shí)，盡可能減少神經(jīng)毒性的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，硼替佐米皮下使用劑量為1.3 mg/m2是比較合適的。LUO等[43]對(duì)1 264例患者的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，與沙利度胺相比，來那度胺引起CIPN的風(fēng)險(xiǎn)較低(HR 0.71，95%CI：0.56～0.92)。

蒽環(huán)類藥物(阿霉素、柔紅霉素、米托蒽醌及表阿霉素)作用于DNA分子阻止其轉(zhuǎn)錄合成，因此CIPN很少見。KESLER等[44]研究顯示，蒽環(huán)類藥物對(duì)大腦特定的認(rèn)知區(qū)域及大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接有不利影響?？勾x類藥物通常是酶的抑制劑，阻礙DNA和RNA的合成，故CIPN亦很少見。一項(xiàng)針對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌臨床研究顯示，白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱的療效明顯提高，但患者神經(jīng)毒性的發(fā)生率明顯增高(54%)，而治療持續(xù)時(shí)間和生存期越長(zhǎng)的患者，其發(fā)生率越高[45]。

5 治 療

高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的識(shí)別是降低神經(jīng)毒性發(fā)生率的關(guān)鍵，糖尿病、高齡、既往已有CIPN、酗酒、營(yíng)養(yǎng)問題、感染等因素均可使CIPN的發(fā)生率增高。調(diào)整化療藥物的劑量是預(yù)防CIPN的最有效的策略[46]。2014年4月美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)發(fā)布了一項(xiàng)針對(duì)成人癌癥幸存患者化療引起的CIPN的預(yù)防和治療的臨床實(shí)踐指南。由于缺乏高質(zhì)量、一致性證據(jù)，其不推薦使用任何藥物用于CIPN的預(yù)防。鈣鎂合劑長(zhǎng)期以來被認(rèn)為是預(yù)防奧沙利鉑相關(guān)神經(jīng)毒性很有前景的藥物。但CHARLES等[47]研究結(jié)果表明鈣鎂合劑無法改善奧沙利鉑引起的急性神經(jīng)病變。

CIPN多可在治療終止后自行緩解或消失，但治療期間仍對(duì)患者生活質(zhì)量有一定影響。其癥狀主要為感覺異常和神經(jīng)疼痛，感覺異常通常使用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物預(yù)防、改善，如氨磷汀、谷氨酰胺、乙酰左旋肉堿和維生素E等。而神經(jīng)疼痛治療藥物包括各種阿片類藥物、三環(huán)類抗抑郁藥、抗驚厥藥、5-羥色胺再攝取抑制劑(serotonin reuptake inhibitor，SSRI)類和非甾體類抗炎藥物?；诎参縿?duì)照臨床試驗(yàn)的陽性結(jié)果，推薦度洛西汀用于化療引起的外周神經(jīng)病變的治療，且認(rèn)為是最優(yōu)選藥物[48]。度洛西汀可能對(duì)奧沙利鉑誘發(fā)性(而非紫杉醇誘發(fā)性)痛性神經(jīng)病變更有效，這一點(diǎn)還有待更多研究證實(shí)。同時(shí)也列出了其他可選藥物，盡管缺乏強(qiáng)有力證據(jù)，對(duì)于三環(huán)類抗抑郁藥物、加巴噴丁和含有巴氯芬、氯胺酮和阿米替林的外用凝膠等藥物不推薦常規(guī)使用，但對(duì)癥狀明顯的患者可以試用。

化療相關(guān)的CIPN正在長(zhǎng)期影響和困擾著腫瘤患者。盡管神經(jīng)系統(tǒng)具有一定的恢復(fù)再生能力，但細(xì)胞毒藥物在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時(shí)，亦可嚴(yán)重?fù)p害神經(jīng)系統(tǒng)造成長(zhǎng)期或永久性的功能障礙。CIPN管理可以采用多學(xué)科協(xié)作的模式[49]，不僅規(guī)范治療，更需要早期識(shí)別和正確評(píng)估神經(jīng)毒性，關(guān)注患者的臨床癥狀，共同防止神經(jīng)毒性不可逆損傷發(fā)生，減輕患者病痛。

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