丁靜雅，秦露丹，徐 勇，周路平，蔣春霞（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川瀘州646000）

在發(fā)達(dá)國(guó)家的人群中不孕率高達(dá)8.5%[1]，隨著不孕率的增加，對(duì)輔助生殖（ART）的需求也在不斷增加。其中，自身免疫的異常對(duì)于ART的結(jié)局有很大的影響。

近年來，自身免疫被認(rèn)為是導(dǎo)致生殖失敗的潛在原因，將影響生殖的各個(gè)水平包括受精、著床、胚胎發(fā)育；在男性的精液、精子和女性黏膜免疫系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)高滴度的抗精子抗體與受精失敗密切相關(guān)[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫抗體例如抗磷脂抗體（APA）、抗心磷脂抗體（ACA）均與流產(chǎn)相關(guān)，同時(shí)發(fā)生習(xí)慣性流產(chǎn)的女性抗甲狀腺自身抗體（ATA）滴度較正常女性更高[3]，且抗ATA在育齡期婦女中十分常見。

近年來，關(guān)于甲狀腺自身免疫與ATR之間的關(guān)系已漸漸成為研究熱點(diǎn)，特別是關(guān)于體外受精與胚胎移植。有專家研究發(fā)現(xiàn)，ATA陽性的女性與不良的體外受精結(jié)局之間有一定聯(lián)系[4?5]。REVELLI 等[6]在 2009 年的研究中發(fā)現(xiàn)ATA陽性的患者與對(duì)照組相比在進(jìn)行體外受精及胚胎移植后有著更低的妊娠率及持續(xù)妊娠率，同時(shí)有更高的流產(chǎn)率。2010年TOULIS等[7]的meta分析發(fā)現(xiàn)，ATA的存在增加了流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。另也有研究表示并沒有發(fā)現(xiàn)在進(jìn)行體外受精的ATA陽性女性中出現(xiàn)不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)有所增加。因此對(duì)于甲狀腺自身免疫抗體與ART不良結(jié)局之間的關(guān)系仍是模糊的。

ATA對(duì)于甲狀腺功能正常女性ART結(jié)局的影響存在著不斷的爭(zhēng)議。于是本研究對(duì)ATA與ART不良結(jié)局進(jìn)行meta分析，以期為之后進(jìn)行ART的患者及醫(yī)生提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 文獻(xiàn)檢索：以“thyroid autoantibody”或“ATA”或“甲狀腺自身抗體”“thyroglobulin antibodies”或“甲狀腺球蛋白抗體”或“thyroid peroxidase antibody”或“甲狀腺過氧化物酶抗體”“AITD”或“autoimmune thy?roid disease”或“自身免疫甲狀腺疾病”及“IVF”或“in vi?tro fertilization”“ART”或“assisted reproductive technolo?gy”“ICSI?ET”或“intracytoplasmic sperm injection and embryo transfer”為關(guān)鍵詞，使用關(guān)鍵詞法在中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)、Pubmed、Ovid、Embase 進(jìn)行全文檢索?？偣矙z索出1 433篇相關(guān)文獻(xiàn)，按不同條件去除不符合要求的文獻(xiàn)。具體見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

1.1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 符合以下標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)可以納入本項(xiàng)meta分析：（1）研究設(shè)計(jì)為有對(duì)照組的前瞻性研究或回顧性研究；（2）研究對(duì)象為ATA[甲狀腺過氧化物酶（TPO）或甲狀腺球蛋白（TG）]陽性且甲狀腺功能正常、進(jìn)行ART的不孕女性；（3）結(jié)局指標(biāo)包括生化妊娠率、臨床妊娠率、生產(chǎn)率和流產(chǎn)率；（4）研究為高質(zhì)量的研究[Cochrane′s newcastle?ottawa評(píng)分系統(tǒng)（NOS評(píng)分）≥6 分][8]；（5）文獻(xiàn)語言包括英文及中文。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或體外試驗(yàn)；（2）研究中不含對(duì)照組；（3）非原始臨床研究、綜述、摘要或會(huì)議論文、病歷報(bào)告。

1.2 方法 本研究對(duì)每篇文獻(xiàn)提取以下數(shù)據(jù)：作者及國(guó)家，發(fā)表年限，參與者特點(diǎn)[年齡、體重指數(shù)（BMI）、促甲狀腺激素（TSH）等]，研究設(shè)計(jì)方案、ART方案，生化妊娠及臨床妊娠定義，ATA測(cè)定方案、臨界值、測(cè)定時(shí)間，結(jié)局指標(biāo)（生化妊娠率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、生產(chǎn)率）。由2名研究者獨(dú)立盲法提取文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)，若2名研究者不能達(dá)成一致意見時(shí)，由研究小組會(huì)議討論決定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用STATA12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。前瞻性研究使用相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）進(jìn)行評(píng)價(jià)。本文根據(jù)Q檢驗(yàn)確定研究的同質(zhì)性，并根據(jù)I2大小確定數(shù)據(jù)異質(zhì)性大小，I2＞50%時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型，I2≤50%時(shí)采用固定效應(yīng)模型。使用Begg檢驗(yàn)檢測(cè)發(fā)表偏倚，若P＞0.1認(rèn)為無偏倚。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 本次研究檢索并納入前瞻性隊(duì)列研究 7 個(gè)[1，5，9?13]，分別發(fā)表在 1999—2016 年。其中，有 3篇文獻(xiàn)提供了參與試驗(yàn)女性的生化妊娠信息，而有7篇文獻(xiàn)提供了臨床妊娠信息，6篇文獻(xiàn)提供了流產(chǎn)信息，4篇文獻(xiàn)提供了生產(chǎn)信息；且共4篇文獻(xiàn)的結(jié)論提示ATA對(duì)ART結(jié)局有一定影響。所有納入文獻(xiàn)的基本信息見表1。

2.2 前瞻性研究結(jié)果

2.2.1 ATA與ART妊娠率 對(duì)于ART妊娠率的研究，總共納入1 646例進(jìn)行ART的不孕女性，其中ATA陽性女性210例（研究組），ATA陰性女性1 436例（對(duì)照組）。

對(duì)納入不孕女性臨床妊娠數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)研究組不孕女性進(jìn)行ART臨床妊娠率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.02，95%CI（0.86，1.22），I2=43.3%，P=0.801]，見圖 2。通過 Bgger檢驗(yàn)，并未發(fā)現(xiàn)存在發(fā)表偏倚（P=0.368）。

2.2.2 ATA與ART流產(chǎn)率 對(duì)于ART流產(chǎn)率的研究，總共納入687例進(jìn)行ART的不孕女性成功妊娠，其中ATA陽性女性74例（研究組），ATA陰性女性613例（對(duì)照組）。對(duì)納入女性流產(chǎn)率的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，研究組女性流產(chǎn)率較對(duì)照組明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.94，95%CI（1.42，2.66），I2=0.0%，P＜0.001]，見圖3。通過Bgger檢驗(yàn)，并沒有發(fā)現(xiàn)存在發(fā)表偏倚（P=0.707），見圖 4。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

圖2 ATA對(duì)于甲狀腺功能正常的不孕女性臨床妊娠率的固定效應(yīng)模型meta分析

圖3 ATA對(duì)于甲狀腺功能正常的不孕女性流產(chǎn)率的固定效應(yīng)模型meta分析

2.2.3 ATA與ART生產(chǎn)率 對(duì)于ART生產(chǎn)率的研究，總共納入1 190例（對(duì)照組）進(jìn)行ART的不孕女性，其中ATA陽性女性130例（研究組），ATA陰性女性1 060例。對(duì)納入女性成功生產(chǎn)率的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，研究組女性成功生產(chǎn)率較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.69，95%CI（0.51，0.95），I2=48.9%，P=0.023]，見圖5。通過Bgger檢驗(yàn)，并未發(fā)現(xiàn)存在發(fā)表偏倚（P=0.628）。

圖4 ATA對(duì)甲狀腺功能正常的不孕女性的流產(chǎn)率分析的Begger檢驗(yàn)漏斗圖

圖5 ATA對(duì)于甲狀腺功能正常的不孕女性生產(chǎn)率的固定效應(yīng)模型meta分析

2.2.4 ATA與ART生化妊娠率 對(duì)于ART生化妊娠率的研究，總共納入575例進(jìn)行ART的不孕女性，其中ATA陽性女性96例（研究組），ATA陰性女性479例（對(duì)照組）。對(duì)納入女性成功生化妊娠率的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，研究組女性生化妊娠率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.00，95%CI（0.43，2.35），I2=48.9%，P=0.992]。通過Bgger檢驗(yàn)，并未發(fā)現(xiàn)存在發(fā)表偏倚（P=0.648）。

2.2.5 TPO抗體的亞組分析

2.2.5.1 TPO抗體與流產(chǎn)率 TPO抗體對(duì)于ART流產(chǎn)的研究，總共納入443例進(jìn)行ART的不孕女性，其中TPO抗體陽性的女性38例（研究組），TPO抗體陰性的女性405例（對(duì)照組）。對(duì)納入女性流產(chǎn)率的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，研究組女性流產(chǎn)率較對(duì)照組明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=2.14，95%CI（1.49，3.06），I2=0.0%，P＜0.001]，見圖 6。

圖6 TPO抗體對(duì)于甲狀腺功能正常的不孕女性流產(chǎn)率的固定效應(yīng)模型meta分析

2.2.5.2 TPO抗體與生產(chǎn)率 TPO抗體對(duì)于ART生產(chǎn)率的研究，總共納入853例進(jìn)行ART的不孕女性，其中TPO抗體陽性女性75例（研究組），TPO抗體陰性女性778例（對(duì)照組）。對(duì)納入女性生產(chǎn)率的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，研究組女性生產(chǎn)率較對(duì)照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.63，95%CI（0.42，0.96），I2=0.0%，P=0.032]。見圖7。

圖7 TPO抗體對(duì)于甲狀腺功能正常的不孕女性生產(chǎn)率的固定效應(yīng)模型meta分析

3 討 論

本研究對(duì)1999—2016年關(guān)于ATA與ART結(jié)局關(guān)系的前瞻性研究進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ATA陽性女性的生化妊娠率、臨床妊娠率與對(duì)照組比較，不受ATA的影響；流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組明顯增高，而生產(chǎn)率較對(duì)照組有所降低；對(duì)TPO抗體進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行ART的甲狀腺功能正常的不孕女性發(fā)生流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，超過對(duì)照組的2倍；同時(shí)生產(chǎn)率明顯降低。對(duì)回顧性研究分析發(fā)現(xiàn)ATA陽性的女性的臨床妊娠率、流產(chǎn)率、生產(chǎn)率并不受ATA存在的影響。

此次meta分析中，ATA陽性女性進(jìn)行ART時(shí)流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)較ATA陰性女性增高，接近2倍。盡管如此，ATA對(duì)于流產(chǎn)影響的機(jī)制目前并不清楚，但存在多種關(guān)于此的假說。KUTTEH等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，在自然流產(chǎn)的女性中22.5%是ATA陽性，在接受ART女性中有19.2%為ATA陽性，但正常女性中卻只有14.5%呈ATA陽性。VAQUERO等[15]研究認(rèn)為，輕度的甲狀腺功能紊亂與增高的流產(chǎn)率有關(guān)，這可能導(dǎo)致甲狀腺功能調(diào)節(jié)的紊亂，導(dǎo)致流產(chǎn)率的增高。除此之外，ATA也可能降低人絨毛膜促性腺激素（HCG）的增長(zhǎng)，同時(shí)抑制HCG對(duì)于黃體的作用導(dǎo)致孕酮與雌激素的降低而致流產(chǎn)[16]。ATA還可能結(jié)合在胚胎或卵細(xì)胞表面阻止受精或胚胎發(fā)育[9]。同時(shí)，甲狀腺激素可能直接影響促性腺生長(zhǎng)的因素和滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、存活和浸潤(rùn)[17]。

ATA與流產(chǎn)之間可能有如下關(guān)系：ATA陽性女性可能存在潛在的甲狀腺功能減退[18]；異常甲狀腺自身免疫會(huì)延遲精子著床的時(shí)間，同時(shí)高齡婦女可能發(fā)生非正常受精，從而相應(yīng)提高流產(chǎn)率；ATA是一種免疫活化的標(biāo)志，是遺傳的后果或由于早期免疫反應(yīng)導(dǎo)致的母體免疫系統(tǒng)排斥胚胎[14，19]；ATA是免疫性疾病繼發(fā)的生物標(biāo)記，而不是真正導(dǎo)致流產(chǎn)的原因[14，19]。

在進(jìn)行ART的過程中，大多數(shù)方案都是使用促性腺激素釋放激素進(jìn)行促排卵，而這是一個(gè)復(fù)雜的過程，可能在此過程中影響甲狀腺激素軸及自身抗體的釋放。多重證據(jù)表明，在甲狀腺功能正常的患者進(jìn)行促排卵期間，甲狀腺功能受損的情況并不少見[20]。GIZZO等[21]發(fā)現(xiàn)在促排卵期間使用的許多控制下丘腦的藥物會(huì)通過不同的機(jī)制干預(yù)甲狀腺軸，影響其正常調(diào)節(jié)。有研究者曾提到ATA會(huì)結(jié)合到卵泡表面干擾受精，當(dāng)不孕女性使用ART體外授精時(shí)，則避免了ATA干擾受精，這可能是抗體陽性與陰性的女性臨床妊娠無明顯差異的原因之一。ABBASSI?GHANAVATI[22]的研究發(fā)現(xiàn)，與TPO抗體陰性女性相比，TPO抗體陽性女性年齡更大同時(shí)有著更高的BMI、更高比例的經(jīng)產(chǎn)婦。于是本次研究對(duì)于TPO抗體進(jìn)行了亞組分析發(fā)現(xiàn)，TPO抗體陽性女性與TPO抗體陰性女性比較其流產(chǎn)率明顯增高而生產(chǎn)率降低。TPO抗體與不良妊娠結(jié)局，包括流產(chǎn)、早產(chǎn)、兒童神經(jīng)發(fā)育不良后遺癥有特別的關(guān)聯(lián)[23]。除此之外，TPO抗體陽性的女性中有13.8%的女性TSH水平增高，而在TPO陰性的女性中卻僅有2.4%[24]。

在治療方面，LITWICKA等[11]發(fā)現(xiàn)使用潑尼松聯(lián)合治療可能會(huì)改善甲狀腺功能正常的ATA陽性女性進(jìn)行ART時(shí)的臨床妊娠率，也能降低流產(chǎn)率。NEGRO等[12]發(fā)現(xiàn)使用左旋甲狀腺素對(duì)于ATA陽性女性進(jìn)行治療對(duì)ART女性的流產(chǎn)率無影響。REVELLI等[6]研究表明，女性聯(lián)合LT4、乙酰水楊酸、潑尼松有更高的妊娠率和移植率。在一項(xiàng)雙盲的隨機(jī)前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能正常而ATA陽性的女性，進(jìn)行卵巢誘導(dǎo)和人工受精并使用潑尼松預(yù)防性治療后與空白對(duì)照組相比有明顯升高的妊娠率[25]。

本次研究還有許多的不足之處：首先由于使用數(shù)據(jù)庫進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，有可能還有部分正在進(jìn)行的原始研究及灰色文獻(xiàn)未納入此次研究中；存在部分潛在的混雜因素例如種族、地域、季節(jié)等；納入研究中使用卵巢刺激的方案、對(duì)于甲狀腺激素及ATA的測(cè)量方法和界值、患者的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)均不盡相同，可能存在臨床異質(zhì)性；TPO抗體進(jìn)行亞組分析樣本量較小可能存在偏倚；本次研究并未對(duì)所有女性的抗苗勒氏管激素（AMH）進(jìn)行檢測(cè)，也未對(duì)卵巢功能進(jìn)行檢查與分級(jí)。如果能納入更多的關(guān)于ATA對(duì)于ART結(jié)局影響結(jié)果的臨床研究，就能提高本次研究的證據(jù)級(jí)別，為ATA陽性進(jìn)行ART的不孕女性及生殖?？漆t(yī)生提供更好的治療方案。

此次分析發(fā)現(xiàn)，在前瞻性研究中，ATA陽性女性進(jìn)行ART時(shí)流產(chǎn)率與生產(chǎn)率均受到ATA存在的影響，而妊娠率不受影響；對(duì)TPO抗體進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能正常女性發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，而成功生產(chǎn)率卻有所下降。因此，還需要進(jìn)行更多關(guān)于ATA對(duì)于ART結(jié)局影響的臨床研究，特別是可以對(duì)TPO抗體及TG抗體進(jìn)行分別研究；除此之外對(duì)于ATA陽性女性是否需要在進(jìn)行ART之前進(jìn)行相關(guān)治療也需要進(jìn)行更多的研究，這樣對(duì)未來ART成功率有更大的幫助。

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