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        種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾病研究進(jìn)展

        2018-02-01 13:21:22劉陽禾馬翠玲
        實(shí)用皮膚病學(xué)雜志 2018年1期
        關(guān)鍵詞:種痘性疾病淋巴

        劉陽禾,王 雷,馬翠玲

        種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾病是一組EB病毒(epstein-barr virus,EBV)相關(guān)的譜系性疾病,其中種痘樣水皰病樣淋巴瘤(hydroavacciniforme-like lymphoma,HVLL)首次由Onon等[1]報(bào)道于1986年,是一種由EBV引起的慢性淋巴組織增生性疾病[2]。在2008年WHO造血與淋巴組織腫瘤的分類中將HVLL作為一種暫定病種,包含在兒童的系統(tǒng)性EBV陽性淋巴增生性疾病組中[3]。

        1 臨床及組織病理特點(diǎn)

        1.1 流行病學(xué)

        本病具有種族特異性,患者幾乎均來自亞洲東部(中國(guó)臺(tái)灣[4]、中國(guó)大陸[5]、日本[6]、韓國(guó))和南北美洲(墨西哥[2]、巴西、秘魯[7]、玻利維亞[8])。經(jīng)典型種痘樣水皰?。╤ydroavacciniforme,HV)在歐洲國(guó)家偶見報(bào)道[9]。本病多見于兒童和青少年,有少量成年病例報(bào)道,性別無明顯差異。中國(guó)大陸的病例報(bào)道多為個(gè)案報(bào)道,有少量小樣本病例報(bào)道[5,10]。

        1.2 臨床表現(xiàn)

        1.2.1 局部表現(xiàn) 本病以全身光暴露部位,如面部、手背的皮損為特征,表現(xiàn)為反復(fù)的丘疹、水皰、潰瘍,逐漸結(jié)痂,皮損愈合后遺留種痘樣瘢痕,也可累及非光暴露部位[11]??捎忻娌考翱糁芩[,累及眼部可出現(xiàn)眼結(jié)膜、角膜潰瘍[11,12]。亞洲患者多見伴有蚊蟲叮咬過敏現(xiàn)象[6]。

        1.2.2 系統(tǒng)表現(xiàn) 部分患者隨病情進(jìn)展出現(xiàn)全身癥狀,包括全身不適、發(fā)熱、體重減輕、肝脾增大、全身淋巴結(jié)增大、貧血等。血液學(xué)檢查可出現(xiàn)血紅蛋白減少、血小板減少、紅細(xì)胞壓積減少、乳酸脫氫酶升高等[2]。骨髓涂片多數(shù)正常,Chen等[4]報(bào)道的患者,骨髓涂片檢查巨噬細(xì)胞比例增加。

        1.2.3 預(yù)后 本病僅有皮損表現(xiàn)的時(shí)期臨床進(jìn)程較為緩慢,夏重冬輕,反復(fù)發(fā)作的病程可長(zhǎng)達(dá)10~15年,預(yù)后不一。部分患者呈自限性或經(jīng)治療后達(dá)長(zhǎng)期緩解,部分患者死于病情進(jìn)展、敗血癥、肝功能衰竭或發(fā)展為系統(tǒng)性淋巴瘤[3]。

        1.3 組織病理表現(xiàn)

        1.3.1 蘇木精-伊紅(HE)染色形態(tài)學(xué) 表皮不同程度的海綿水腫、壞死、漿液滲出,真皮全層多形態(tài)不典型淋巴樣細(xì)胞浸潤(rùn),有時(shí)累及皮下脂肪,真皮血管及附屬器周圍浸潤(rùn)常見,可見血管破壞。浸潤(rùn)細(xì)胞為小及中等大小,細(xì)胞異形性不明顯,核仁不明顯,核分裂像少見[11]。可見少量嗜酸粒細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)。

        1.3.2 免疫組化特征 大部分患者是T淋巴細(xì)胞表型,CD4或CD8陽性,此外可有CD2、CD3、CD30、CD45Ro陽性[2],CD56陽性有少量報(bào)道??杀磉_(dá)細(xì)胞毒性標(biāo)志如穿孔素、顆粒酶B、T細(xì)胞胞內(nèi)抗原-1(T-cell intracellular antigen-1,TIA-1),增殖指數(shù)Ki67不同程度升高??梢妴慰寺淋巴細(xì)胞受體(T-cell receptor,TCR)基因重排[6]。

        1.3.3 與EBV的關(guān)系 1996年,Cho等[13]首次報(bào)告了HV和EBV感染之間的關(guān)系。作者報(bào)道了4例臨床和組織病理特征類似HV的患者,而這4例皮膚活檢標(biāo)本不同程度的EB病毒編碼RNA(EBV-encoded RNA,EBER)陽性。之后幾乎所有文獻(xiàn)報(bào)道的病例皮損處EBER呈陽性,還可有EBV產(chǎn)物潛伏性膜蛋白(latent membrane protein,LMP1)、EB 病毒核抗原 -2(epstein-barr virus nuclear antigen-2,EBNA-2)陽性[2]。

        2 病因和發(fā)病機(jī)制

        EBV在發(fā)病過程中起了重要作用,遺傳學(xué)因素、環(huán)境因素、宿主狀態(tài)等因素均參與致病。

        2.1 EBV

        EBV通常在B淋巴細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)期潛伏感染,但在HVLL卻感染T淋巴細(xì)胞/自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞導(dǎo)致其克隆增殖。BamHI-Z向左閱讀框架-1(BamHI-Z leftward reading frame-1,BZLF-1)蛋白是EBV即刻早期基因的產(chǎn)物,可誘導(dǎo)EBV再活化,產(chǎn)生裂解循環(huán)相關(guān)抗原,這些抗原激起細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答。Miyake等[14]認(rèn)為表達(dá)EBV產(chǎn)物BZLF-1mRNA是EBV相關(guān)淋巴組織增生性疾病的單變量分析的死亡相關(guān)危險(xiǎn)因素。

        2.2 遺傳學(xué)因素

        Cohen等[15]認(rèn)為GATA2基因是第1個(gè)和HVLL致病有關(guān)的基因。作者在GATA2基因缺陷的3個(gè)HVLL患者外周血中檢測(cè)出EBV產(chǎn)物BZLF-1蛋白的表達(dá),認(rèn)為體內(nèi)GATA2水平降低,導(dǎo)致NK細(xì)胞減少,不利于對(duì)EBV的免疫監(jiān)視,EBV再活化由潛伏狀態(tài)轉(zhuǎn)化為裂解循環(huán)狀態(tài)而大量復(fù)制,導(dǎo)致機(jī)體EBV相關(guān)腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加。

        2.3 免疫學(xué)因素:γδT淋巴細(xì)胞

        Kimura等[6]在13例HVLL患者外周血單核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell,PMBC)進(jìn)行檢測(cè),其中6例檢測(cè)出EBV感染的γδT淋巴細(xì)胞。Kawabe等[16]運(yùn)用流式細(xì)胞原位雜交技術(shù)( fl ow cytometric in situ hybridization,F(xiàn)ISH),檢測(cè)7例HVLL患者的PBMC,其中5例患者PMBC的EBV感染細(xì)胞是CD3+CD4-CD8-γδT 淋巴細(xì)胞。Hirai等[17]、Shin 等[18]、Tanaka等[19]也分別報(bào)道了HV或HVLL患者外周血中感染EBV的γδT淋巴細(xì)胞比例增加,γδT淋巴細(xì)胞比起非γδT淋巴細(xì)胞EBV的含量更高。而Wada等[20]報(bào)道的1例患者的皮損中檢測(cè)到EBV陽性的Vγ2+γδT淋巴細(xì)胞增加。γδT淋巴細(xì)胞是皮膚上皮和黏膜中T淋巴細(xì)胞的主要亞群,可調(diào)節(jié)機(jī)體的固有免疫和獲得免疫。這些研究結(jié)果均提示,外周血及皮損中EBV陽性的γδT淋巴細(xì)胞比例的升高可能與發(fā)病及預(yù)后有關(guān),但其臨床和組織病理意義尚未完全清楚[19]。

        2.4 蚊蟲叮咬

        蚊蟲叮咬可誘發(fā)或加重病情,可能與蚊蟲叮咬后刺激感染EBV的淋巴樣細(xì)胞增殖有關(guān)[6]。

        2.5 紫外線在致病中的作用

        光照會(huì)誘發(fā)或加重皮損。Verneuil等[9]分析了7例HV患者的外周血,其EBV DNA含量高于其他光敏性疾病患者,且有光過敏現(xiàn)象的HV患者外周血EBV DNA含量高于無光過敏現(xiàn)象的HV患者。

        白細(xì)胞介素-10(interleukin-10,IL-10)是眾所周知的免疫抑制因子,在紫外線誘導(dǎo)的免疫抑制中起了重要作用[21]。EBV的BCRF-1蛋白產(chǎn)物有IL-10的活性,慢性活動(dòng)性EBV感染(chronic active EBV infection,CAEBV infection)患者體內(nèi)IL-10的表達(dá)增加[22],在鼻咽癌、CAEBV的患者體內(nèi)可檢測(cè)出IL-10抗體[23]。這些結(jié)果提示在EBV感染背景之下,紫外線誘導(dǎo)的通過IL-10介導(dǎo)的免疫抑制在疾病發(fā)生發(fā)展過程中起了重要作用。Chen等[4]也認(rèn)為紫外線在EBV感染背景下HV向HVLL的轉(zhuǎn)化中起了重要作用。

        3 治療

        總的原則,對(duì)HV患者不應(yīng)使用化療、移植等治療方案,可予以局部外用藥物及對(duì)癥處理。下面介紹文獻(xiàn)中治療HV及HVLL患者的方案。

        3.1 免疫調(diào)節(jié)劑

        Xu等[5]給予HVLL患者干擾素100萬U肌內(nèi)注射治療,水腫、發(fā)熱等癥狀得到緩解。Zhang等[24]予1例HVLL患者150萬U干擾素隔日注射,癥狀在6個(gè)月內(nèi)明顯好轉(zhuǎn),面部水腫及發(fā)熱癥狀消失。Quintanilla-Martinez等[2]給予HVLL患者免疫抑制劑,如沙利度胺、糖皮質(zhì)激素、羥氯喹等治療,癥狀得到緩解,且多次活檢提示皮損中EBV陽性細(xì)胞數(shù)量下降。Beltran等[25]給予4例HVLL患兒沙利度胺100 mg/d口服,患兒皮損及癥狀均有不同程度緩解。Kimura等[6]用環(huán)孢素治療HVLL,病情得到緩解。

        3.2 抗病毒藥物

        Lysell等[26]給予4例HV患兒口服阿昔洛韋治療2~4周后,患兒皮損及乏力等癥狀較前好轉(zhuǎn)。劉紅芳等[10]給予6例HVLL患者干擾素α2b100萬U/d肌內(nèi)注射1次,聯(lián)合阿昔洛韋5~10 mg/kg,每日3次口服,病情得到控制,皮損消退。Kimura等[6]給予2例患者口服阿昔洛韋、靜脈注射阿糖腺苷,病情得到完全緩解,但作者認(rèn)為不排除是疾病自發(fā)緩解。抗病毒治療是否對(duì)種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾病有效尚不明確。

        3.3 化療或放療

        Xu等[5]報(bào)道2例HVLL接受化療后患者一般狀況惡化。Rodriguez-Pinilla等[7]報(bào)道的8例HVLL患者接受化療或放療后均死亡。Quintanilla-Martinez等[2]、Kimura等[6]均報(bào)道接受化療的患者只是暫時(shí)病情緩解,不能維持長(zhǎng)期完全緩解。因此根據(jù)文獻(xiàn)回顧,化療不應(yīng)是HVLL的首選治療方案。

        3.4 同種異基因造血干細(xì)胞移植

        El-Mallawany等[27]對(duì)1例化療抵抗的HVLL患者行EBV陽性供體異基因造血干細(xì)胞移植,并行供體來源EBV特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞輸注免疫治療,病情得到長(zhǎng)期緩解,且2年后隨訪檢查TCR基因重排及EBER均陰性。Kimura 等[6]較大樣本病例分析結(jié)果提示,接受了造血干細(xì)胞移植的CAEBV患者,63%達(dá)到長(zhǎng)期完全緩解。

        3.5 HV的支持對(duì)癥處理

        對(duì)于經(jīng)典型HV,可給予支持對(duì)癥治療,如光保護(hù)、口服胡蘿卜素、魚油等。

        3.6 治療方法總結(jié)

        總體而言HV及HVLL治療困難,對(duì)于HV一線治療應(yīng)為保守治療,如免疫調(diào)節(jié)治療(糖皮質(zhì)激素、沙利度胺、羥氯喹、環(huán)孢素等)。對(duì)于HVLL化療僅能暫時(shí)緩解病情,不能維持長(zhǎng)期完全緩解(complete response,CR),化療整體有效率不高,不應(yīng)將化療作為常規(guī)治療方法。早期行造血干細(xì)胞移植有較好的效果,但治療指征和標(biāo)準(zhǔn)療法尚未確定。

        4 預(yù)后相關(guān)因素

        發(fā)病年齡大是不良預(yù)后因素[6],可能是由于在年齡大的個(gè)體,抗病毒免疫應(yīng)答的類型和程度下降[18]。

        Quintanilla-Martinez等[2]認(rèn)為有無全身系統(tǒng)癥狀、EBER陽性細(xì)胞的數(shù)量均不能預(yù)測(cè)HVLL的預(yù)后。Miyake等[14]認(rèn)為EBV感染淋巴細(xì)胞亞群類型、抗EBV抗體滴度、或者EBV病毒載量不能預(yù)測(cè)預(yù)后。

        Paik等[28]認(rèn)為感染T淋巴細(xì)胞系尤其是CD4+T淋巴細(xì)胞系是獨(dú)立的不良預(yù)后因素。Quintanilla-Martinez等[2]觀察到T淋巴細(xì)胞表型的患者全身癥狀、皮損表現(xiàn)更嚴(yán)重,更多見基因重排陽性,并認(rèn)為無并發(fā)癥的HVLL預(yù)后相對(duì)較好。

        5 HV和HVLL研究中存在的問題

        5.1 HV和HVLL如何界定

        HV和HVLL是EBV相關(guān)的譜系性疾病,HV和HVLL代表這一譜系的不同階段。但如何界定HV和HVLL在學(xué)術(shù)界尚無定論。通常認(rèn)為HV多為自限性,而HVLL隨疾病進(jìn)展皮損會(huì)擴(kuò)大,伴隨全身癥狀出現(xiàn),僅僅依靠臨床尚無法絕對(duì)區(qū)分。有研究者提出組織病理形態(tài)學(xué)表現(xiàn)如細(xì)胞浸潤(rùn)深度、細(xì)胞的異形性和病理性核分裂像增加、基因重排陽性等可做為區(qū)分標(biāo)志,但在臨床中也非絕對(duì)客觀。作者認(rèn)為HVLL應(yīng)該有系統(tǒng)性表現(xiàn),如發(fā)熱,肝脾增大,血液學(xué)受累等,如僅僅只有皮膚癥狀,應(yīng)該判定為HV。2016年的WHO造血與淋巴組織腫瘤分類修訂中提出種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾?。╤ydroavacciniformelike lymphoproliferative disorder)這一名稱取代了HVLL[29],但實(shí)際上也并未真正解決HV和HVLL的界定問題。因此這一問題也是未來值得研究的方向。

        5.2 如何預(yù)防HV向HVLL進(jìn)展

        Chen等[4]、Verneuil等[9]均認(rèn)為紫外線在EBV感染背景下HV向HVLL轉(zhuǎn)化中起了重要作用,所以對(duì)有HV皮損的患者應(yīng)嚴(yán)格光保護(hù)。同時(shí)應(yīng)增強(qiáng)機(jī)體免疫功能,控制體內(nèi)活動(dòng)性EBV感染。經(jīng)典型HV也有進(jìn)展為全身淋巴瘤的可能,對(duì)于有經(jīng)典型HV皮損的患者,即使沒有出現(xiàn)全身癥狀,也應(yīng)該長(zhǎng)期隨訪。應(yīng)該對(duì)所有來自EBV流行區(qū)域的可疑患者進(jìn)行針對(duì)EBV和完整細(xì)胞表型的檢查。

        5.3 HVLL治療進(jìn)展

        近幾年研究的一些關(guān)于基因易感性、EBV再活化的分子標(biāo)志如GATA2、BZLF-1等,如果能增加研究的樣本量,進(jìn)一步驗(yàn)證這些分子標(biāo)志的特異性,讓這些分子標(biāo)志檢測(cè)盡早運(yùn)用于臨床,就可以讓臨床醫(yī)生分辨哪些患者進(jìn)展為全身淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)較高,從而為不同患者選擇個(gè)體化的治療方案,對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的患者及早進(jìn)行干預(yù),如進(jìn)行早期的造血干細(xì)胞移植。

        6 小結(jié)

        這一譜系性疾病的臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)、基因?qū)W及細(xì)胞學(xué)的表現(xiàn)多樣且復(fù)雜,EBV的致病機(jī)制仍不十分明確。文獻(xiàn)報(bào)道的病例總數(shù)少,且缺乏長(zhǎng)期隨訪資料,應(yīng)積累更多病例資料進(jìn)行病因、疾病惡性轉(zhuǎn)化以及預(yù)后相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究,為臨床診斷、治療提供方向。

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