胡明斌(綜述)，陳少卿(審校)

(南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部2016級(jí)； b.第一附屬醫(yī)院腫瘤科，南昌 330006)

在當(dāng)今世界范圍內(nèi)，頭頸部腫瘤發(fā)病率在惡性腫瘤中位居第6位[1]。因此，了解頭頸部腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制對(duì)腫瘤治療有重要意義。自20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)Hedgehog(Hh)信號(hào)通路以來(lái)，有研究[2-4]發(fā)現(xiàn)其在多種腫瘤組織中有激活的現(xiàn)象，并與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。有研究[5]表明，Hh信號(hào)通路在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌腫瘤組織中存在異?；罨l(fā)揮重要作用。因此，深入了解Hh信號(hào)通路與頭頸部腫瘤的關(guān)系，對(duì)揭示頭頸部腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程具有重要的意義。筆者就Hh信號(hào)通路與頭頸部腫瘤的關(guān)系研究進(jìn)展作一綜述。

1 Hh信號(hào)通路的構(gòu)成

Hh基因是1980年Nusslein等在研究果蠅的基因突變時(shí)發(fā)現(xiàn)的，其中有sonic hedgehog(SHh)、indian hedgehog(IHh)及deserthedgehog(DHh)3種同源基因，分別編碼SHh、Ihh及DHh蛋白[6]。此后研究發(fā)現(xiàn)了Hh信號(hào)通路的其他成員，包括跨膜蛋白受體Ptched(Ptch)和Smoothened(Smo)及Hh信號(hào)復(fù)合體(HSC)。

2 Hh信號(hào)通路的激活

當(dāng)Hh蛋白缺失時(shí)，Ptch與Smo結(jié)合形成復(fù)合物，對(duì)Smo產(chǎn)生抑制作用，阻止下游基因的轉(zhuǎn)錄；當(dāng)有活性的Hh蛋白存在時(shí)，Hh與Ptch結(jié)合，Ptch對(duì)Smo的抑制作用解除，信號(hào)下傳引起Cos2和Fu的過(guò)度磷酸化，激活轉(zhuǎn)錄因子Gli家族(Gli1、Gli2、Gli3)，隨后Gli以全長(zhǎng)形式進(jìn)入細(xì)胞核激活下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而引起細(xì)胞的生物學(xué)特性發(fā)生改變。除此經(jīng)典的激活途徑外，目前還有另一種非經(jīng)典激活模式，包括K-ras在內(nèi)的多個(gè)信號(hào)通路越過(guò)了Hh配體，直接引起Gli的失衡，開(kāi)啟下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而激活了Hh通路，如Deng等[7]在胰腺導(dǎo)管細(xì)胞中通過(guò)運(yùn)用SOX-9抑制B-TrCP介導(dǎo)蛋白的降解，提高了Gli在細(xì)胞核內(nèi)的表達(dá)，而Ke等[8]通過(guò)研究卵巢癌上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換(EMT)過(guò)程，發(fā)現(xiàn)PI3K/AKT信號(hào)通路的激活，也可以明顯提升Gli1蛋白在卵巢癌細(xì)胞中的表達(dá)。上述兩條激活途徑也提示在不同腫瘤中Hh信號(hào)通路的激活及產(chǎn)生的作用機(jī)制不盡相同。

3 Hh信號(hào)通路與腫瘤

有研究[9-11]證實(shí)，Hh信號(hào)通路的異常激活參與皮膚、乳腺、肺、大腦、前列腺和消化道等多種惡性腫瘤的發(fā)生，針對(duì)該通路成員為靶點(diǎn)，以阻斷該信號(hào)傳遞而治療某些腫瘤已取得了滿意的效果。Hh信號(hào)通路的過(guò)度激活與多種腫瘤的發(fā)生、增殖有密切的聯(lián)系，并參與了腫瘤發(fā)生的多個(gè)環(huán)節(jié)。

4 Hh通路與頭頸部腫瘤

在頭頸部腫瘤中Hh信號(hào)通路活化異常、Hh通路分子的異常表達(dá)與頭頸部腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系，且Hh信號(hào)通路參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、細(xì)胞增殖和凋亡調(diào)控、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移等多個(gè)環(huán)節(jié)。

4.1 Hh信號(hào)通路在頭頸部腫瘤中的表達(dá)

程志芬等[12]通過(guò)利用Hh信號(hào)通路特異性抑制劑——環(huán)巴胺(Cyclopamine)處理人舌鱗狀細(xì)胞癌Tca8113細(xì)胞株，并通過(guò)MTT、RT-PCR和Western Blot等方法證明了Cyclopamine可以抑制Tca8113細(xì)胞的生長(zhǎng)及細(xì)胞增殖，明顯降低Smo mRNA及蛋白的表達(dá)，Hh信號(hào)通路可能在舌鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展、細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移、侵襲中起重要作用。Srinath等[5]在對(duì)比正?？谇火つ?、口腔上皮異常增生及高、中、低分化的口腔鱗狀細(xì)胞癌等各50例標(biāo)本時(shí)，通過(guò)免疫組織化學(xué)分析SHh蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)SHh信號(hào)與口腔鱗狀細(xì)胞癌和口腔上皮異常增生的病理參數(shù)明顯相關(guān)，SHh信號(hào)分子在口腔鱗狀細(xì)胞癌中呈高表達(dá)，其表達(dá)主要在上皮細(xì)胞胞質(zhì)中。Shimo等[13]通過(guò)分析岡山大學(xué)附屬醫(yī)院2000—2010年手術(shù)切除的牙齦鱗狀細(xì)胞癌下頜骨患者的標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，SHh在侵入下頜骨骨基質(zhì)的腫瘤細(xì)胞中呈高表達(dá)，Ptch蛋白及Glil基因在下頜骨的破骨細(xì)胞及主細(xì)胞中均呈高表達(dá)。姚利等[14]通過(guò)免疫組織化學(xué)對(duì)比鼻咽癌組織標(biāo)本及鼻咽慢性炎癥組織標(biāo)本中的Glil表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)鼻咽癌組織中Gli1表達(dá)水平較鼻咽慢性炎癥組織顯著升高(P<0.05)，提示Hh通路與鼻咽癌有密切的關(guān)系。沈冰等[15]采用免疫組織化學(xué)EnVision兩步法檢測(cè)鼻咽癌組織及正常鼻咽黏膜組織中SHh、Ptch1蛋白的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)鼻咽癌組織中SHh、Ptch1蛋白表達(dá)水平均明顯高于正常鼻咽黏膜組織(均P<0.05)，從而認(rèn)為Hh通路在鼻咽癌的發(fā)生中扮演著重要的角色。

4.2 Hh信號(hào)通路與頭頸部腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移

姚利等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在鼻咽癌患者中有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的G1i1表達(dá)率明顯高于無(wú)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P<0.05)，說(shuō)明G1i1表達(dá)促進(jìn)了鼻咽癌的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。沈冰等[15]研究發(fā)現(xiàn)，SHh表達(dá)與鼻咽癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期相關(guān)，而與腫瘤侵襲、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、患者年齡及性別無(wú)明顯的相關(guān)性；Hh通路的Ptch1蛋白表達(dá)與腫瘤及淋巴結(jié)的侵襲、轉(zhuǎn)移無(wú)明顯的相關(guān)性。Kuroda等[16]研究表明，運(yùn)用Hh通路抑制劑——環(huán)靶明可以抑制大鼠腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，降低口腔鱗癌腫瘤的增殖、侵襲。姚利等[17]通過(guò)免疫組織化學(xué)方法發(fā)現(xiàn)鼻咽癌組織中Shh蛋白表達(dá)率與鼻咽癌臨床T分期、頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均有關(guān)。Honami等[18]研究表明，降低SHh表達(dá)，可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，減少骨質(zhì)的破壞。孫國(guó)文等[19]通過(guò)免疫組織化學(xué)方法發(fā)現(xiàn)舌癌患者的Ptch、Smo、Gli1蛋白表達(dá)與患者年齡、性別均無(wú)關(guān)，而與舌癌組織學(xué)分級(jí)、臨床分期均有關(guān)。Ptch、Smo蛋白表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有顯著的相關(guān)性(P<0.05)，而Gli1蛋白表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)明顯的相關(guān)性(P>0.05)。

4.3 Hh信號(hào)通路與頭頸部腫瘤的治療

Hh信號(hào)通路的異常激活與頭頸部腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，因此針對(duì)Hh通路的抗腫瘤研究已成為目前研究的熱點(diǎn)。Enzenhofer等[20]研究發(fā)現(xiàn)，Hh信號(hào)通路中Glil1、Glil2基因高表達(dá)可以顯著改善人乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性的頭頸部鱗癌患者的術(shù)后及放療后總生存率，其中Glil2基因的高表達(dá)即可以顯著延長(zhǎng)無(wú)病生存率，又可以增加總生存率。Gan等[21]研究發(fā)現(xiàn)，Hh能夠增加頭頸部鱗癌對(duì)放療的抵抗，且采用Hh信號(hào)通路的抑制劑——環(huán)靶明能夠抑制Gli1因子的活化，增加頭頸部鱗癌對(duì)放療的敏感性。Bowles等[22]采用西妥昔單抗和Hh抑制劑——IPI-926治療復(fù)發(fā)性/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，發(fā)現(xiàn)腫瘤的收縮與其無(wú)進(jìn)展生存期及治療期間腫瘤內(nèi)ErbB和HhP基因表達(dá)下調(diào)相關(guān)。上述相關(guān)研究均在一定程度上說(shuō)明了Hh信號(hào)通路能夠影響頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者手術(shù)或者放療的預(yù)后，可能為其預(yù)后的重要標(biāo)記物，為研究Hh信號(hào)通路的藥物提供了依據(jù)。

5 結(jié)語(yǔ)

Hh信號(hào)通路的異常激活在多種癌癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中都有參與，Hh信號(hào)通路與頭頸部惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展及預(yù)后也關(guān)系密切，在頭頸部腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移過(guò)程中扮演著重要角色。相信，隨著對(duì)Hh信號(hào)通路的組成及分子作用機(jī)制和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑更深入的了解，可為頭頸部腫瘤的發(fā)病機(jī)制研究、靶向治療及預(yù)后評(píng)估提供新的思路。