王東霞，王再興

自然殺傷（natural killer，NK）細胞是表型為CD3-CD56+的淋巴細胞，主要功能是細胞毒性和產生細胞因子，在先天和適應性免疫應答中發(fā)揮重要作用。細胞因子的失衡與多種自身免疫性疾病的發(fā)病有關，NK細胞可分泌多種細胞因子，如干擾素（IFN）-γ、腫瘤壞死因子（TNF）-ɑ、白細胞介素（IL）-22和IL-17。同時，一些細胞因子如IL-15、IL-18、IL-12和IL-23能誘導NK細胞產生更多的細胞因子[1,2]。NK細胞主要有CD56bright和CD56dim兩個亞群，它們的表型和功能有很大不同。CD56brightNK細胞比CD56dimNK細胞細胞毒性更小，但可產生大量的細胞因子。CD56brightNK細胞優(yōu)先遷移到次級淋巴器官和慢性炎癥部位，而CD56dimNK細胞優(yōu)先遷移到急性炎癥部位[3]。自然殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（killer Ig-like receptor，KIR）表達于NK細胞和某些T淋巴細胞亞群，為免疫球蛋白超家族成員。KIR 包括抑制型和激活型受體，其通過識別表達于靶細胞上的人類白細胞抗原Ⅰ（human leucocyte antigen，HLA-Ⅰ）類分子，調節(jié)NK 細胞的細胞毒性，在自身免疫性疾病發(fā)病過程中起重要的作用[4]。NK細胞在自身免疫性疾病中的作用與NK細胞亞群、不同組織的微環(huán)境和相應疾病的不同階段有關。

1 NK細胞與銀屑病

銀屑病是常見的慢性炎性皮膚病，免疫細胞和炎性細胞因子通過影響角質形成細胞的功能在銀屑病發(fā)病過程中起作用。研究發(fā)現，銀屑病患者皮損處有NK細胞浸潤，其分泌的細胞因子血清水平發(fā)生改變在銀屑病發(fā)病中起重要作用。目前關于NK細胞在銀屑病發(fā)病中作用的研究結果是有爭議的。

功能受損的NK細胞可通過多種機制導致銀屑病慢性炎癥的發(fā)生。作為先天免疫系統(tǒng)的一部分，炎癥部位的NK細胞有免疫調節(jié)作用，具有殺死未成熟樹突狀細胞（dendritic cell，DC）和促進DC成熟的能力，能影響隨后的適應性免疫應答。Dunphy 等[5]發(fā)現NK細胞細胞毒性的降低可導致DC的功能改變，從而引起有害的適應性免疫應答。研究發(fā)現銀屑病患者血液循環(huán)中NK細胞數目、細胞毒性和生成細胞因子的功能發(fā)生改變。銀屑病皮損面積和嚴重度指數（psoriasis area and severity index，PASI）評分較高的銀屑病患者皮損處NK細胞增多，其生成的細胞因子可以促進角質形成細胞增殖并加重局部炎癥反應程度[6]。銀屑病皮損中，CD3-CD56+NK細胞為5%～8%，大部分屬于CD56brightNK細胞亞群[3]。銀屑病患者循環(huán)中的NK細胞遷移到皮損的炎癥部位，致使外周血中NK殺傷細胞數目減少[7]。Luci 等[8]認為銀屑病患者NK細胞細胞毒性與健康個體相比沒有差異；Dunphy等[5]認為銀屑病患者NK細胞細胞毒性是降低的。Batista等[9]認為銀屑病患者體內活化的NK細胞生成的IFN-γ增多，致使局部炎癥反應加重。然而，最近一項研究發(fā)現，患者體內NK細胞產生的主要炎性細胞因子IFN-γ的水平比同一研究組健康受試者低[5]。研究證實，Th1和Th17細胞與銀屑病發(fā)病相關，且IL-17起關鍵作用[10]。NK細胞是IFN-γ的重要早期來源，這種細胞因子在許多炎性疾病中發(fā)揮作用，并促進Th1細胞極化，抑制Th17細胞分化。NK細胞生成IFN-γ的減少可以導致更多有害Th17細胞生成，從而引起異常炎癥的發(fā)生。NK細胞還可以殺死過度激活的巨噬細胞和T淋巴細胞，包括自身反應性T淋巴細胞[11,12]。這表明NK細胞通過裂解這些潛在的破壞性免疫細胞，在免疫應答反應中發(fā)揮重要作用。因此，在異常炎癥的情況下（如銀屑病中所見），NK細胞功能反應降低能導致免疫應答失調，使活化的免疫細胞存活時間延長，從而導致慢性炎癥的發(fā)生。

銀屑病與遺傳因素有很大相關性，在遺傳水平上也發(fā)現NK細胞參與銀屑病的證據。長期以來人們已經認識到HLA Ⅰ類家族的作用，NK細胞表面的KIR與HLAⅠ類分子相互作用調節(jié)NK細胞活性[13]。有報道認為KIR基因與銀屑病遺傳易感性之間有關聯[14]，但其結果尚有爭議。Chang等[15]認為KIR和銀屑病遺傳易感性之間無聯系。

2 NK細胞與斑禿

斑禿（alopecia areata，AA）是常見于兒童和青年人的自身免疫性皮膚病。在生長階段，正常毛囊實際上是從免疫系統(tǒng)中分離出的免疫赦免（immune-privileged，IP）位點[16]。正常情況下，上皮內相互作用的T淋巴細胞和朗格漢斯細胞在人類頭發(fā)的遠端產生有效的免疫屏障。毛囊上皮細胞不表達主要組織相容性復合物（major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ類和Ⅱ類分子，毛囊區(qū)域存在大量負性調節(jié)細胞因子和神經肽是IP形成的主要機制[17]。大量研究證實，AA患者發(fā)生IP的喪失導致毛發(fā)脫失[18-20]。AA患者皮損處增加的NK細胞活性構成IP區(qū)域喪失的關鍵因素，通過下調IFN-γ驅動的炎癥反應恢復毛囊的IP可能是未來治療AA的有效策略。

自 然 殺 傷2組 成 員D（natural killer group 2，member D，NKG2D）在許多免疫細胞上表達（包括NK細胞和不同的T淋巴細胞亞群），是免疫系統(tǒng)的有效激活受體。NKG2D通過識別靶細胞上的MHCⅠ類抗原發(fā)揮免疫調節(jié)作用[21]。正常頭皮中不存在表達NKG2D的CD56+NK細胞，但萎縮性AA病變中有較多表達NKG2D的CD56+NK細胞[22]。同時，近端外根鞘、真皮乳頭和AA毛囊的結締組織鞘中NKG2D的活化配體主要組織相容性復合物Ⅰ類分子相關蛋白A（major histocompatibility complex class I chain-related proteins A，MICA）和UL16結合蛋白3（UL16 binding protein 3，ULBP3）以非常高的水平表達[22,23]。AA的人源化小鼠模型也證明NKG2D+NK細胞以及NKG2D活化配體如MICA和ULBP3在原發(fā)性AA發(fā)病機制中起關鍵作用[24]。這意味著AA患者皮損中MICA和ULBP3的上調使毛囊對NKG2D+NK細胞攻擊的易感性增加，從而促進毛囊生長期終止和AA進展。

此外，NK細胞是生成IFN-γ的主要細胞，IFN-γ在AA進展中起關鍵作用，可促進NK細胞激活從而抑制IP的發(fā)生[25,26]。除了激活NK細胞的信號，NK細胞活性抑制因子——遷移抑制因子（migration inhibitory factor，MIF）在AA患者IP區(qū)域毛囊中的表達減少或缺失[16]。

一項研究顯示編碼NK細胞受體NKG2D的活化配體與UL16結合蛋白基因簇有很強的關聯，該研究進一步證明結合蛋白在AA患者毛囊真皮鞘中的表達上調[27]。這些結果表明，AA患者中NK主要在毛囊的微環(huán)境中起作用。

3 NK細胞與尋常性天皰瘡

尋常性天皰瘡（pemphigus vulgaris，PV）是一種自身免疫性大皰性皮膚病，主要由引起表皮細胞棘層松解的抗橋粒芯糖蛋白3（desmoglein 3，Dsg3）自身抗體介導[28]。一項研究發(fā)現PV患者的NK細胞數目與健康對照者的相似[29]。然而，Takahashi等[30]發(fā)現PV患者與健康對照者相比，外周血中NK細胞的百分比和絕對數顯著增高，這些細胞大部分處于激活狀態(tài)。盡管細胞毒性沒有差異，但來自PV患者的NK細胞編碼IL-12受體β2、穿孔素和粒酶B的mRNA水平降低，且患者的IL-12信號傳導水平下降。這些研究結果提示外周血中NK細胞水平不一定能反映皮損嚴重程度。

Stern等[31]證實了PV患者體內部分表達離體HLA-DR和共刺激分子B7同系物3（B7 homologue 3，B7-H3）的NK細胞處于活化狀態(tài)。Dsg3存在的狀態(tài)下NK細胞與自體CD4+T淋巴細胞共培養(yǎng)時，T淋巴細胞增殖，證明來自PV患者的NK細胞有抗原提呈作用。然而，研究沒有提供支持NK細胞的抗原攝取和加工的相關數據。因此，外源肽“外部”能識別NK細胞表達的HLA-DR分子，而沒有經后者的任何加工。來自活動期PV患者的共培養(yǎng)物的上清液含有高水平的IL-6，IL-8和IFN-γ，這可能證明NK細胞刺激T淋巴細胞生成這些細胞因子，盡管NK細胞能生成相同的細胞因子[31]。

總之，PV患者外周血NK細胞被激活后，通過促進Th2反應[26]、炎性細胞因子產生[25]或兩者相互作用而促進疾病的發(fā)展。目前的研究尚無法確認NK細胞參與了PV的發(fā)病，特別是關于外周血NK細胞功能障礙是其原因還是后果的問題。近年來越來越多地認為NK細胞是一組參與先天免疫和適應性免疫調節(jié)的免疫細胞。NK細胞在皮膚病中的作用引起人們越來越多的關注，特別是由IL-22和IL-17決定的那些自身免疫性皮膚?。ㄈ玢y屑病、AA、PV）。許多細節(jié)仍不清楚，致力于探索NK細胞及其亞群在這些皮膚病發(fā)病機制中的作用，將對皮膚疾病的診療具有重要意義。