張奕杰，楊萬(wàn)軍，劉麗華，晏子媛，劉 俊，王代文

原發(fā)性皮膚彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤-腿型（primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma，leg type，PCLBCL-LT）是原發(fā)性皮膚淋巴瘤中較少見(jiàn)的類型，臨床上以小腿皮損為特征表現(xiàn)，但是也可以發(fā)生在下肢以外部位（約10%～15%）。本文報(bào)告1例PCLBCL-LT，分析其臨床和組織病理學(xué)特點(diǎn)，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

臨床資料

圖1 原發(fā)性皮膚彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤-腿型患者面部皮損

患者，女，82歲。因面部多發(fā)皮膚腫塊1個(gè)月余，于2013年3月21日就診。1個(gè)月前，無(wú)明顯誘因患者下頜及下頦處同時(shí)出現(xiàn)兩個(gè)大小不等的腫物，并迅速增大?；颊咦园l(fā)病以來(lái)，無(wú)發(fā)熱、頭痛、胸悶氣短、惡性、嘔吐、四肢關(guān)節(jié)疼痛等；精神尚可，食欲、睡眠正常，體重?zé)o明顯增減，二便正常。否認(rèn)肝炎、結(jié)核、瘧疾等傳染病史。既往體健，否認(rèn)有家族遺傳病史。體格檢查：體溫38.5℃，脈搏78次/min，呼吸 19/min，血壓 105/75 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），慢性病容。心肺和腹部體檢未發(fā)現(xiàn)明顯異常。頸部、腋窩和腹股溝等全身淺表淋巴結(jié)未捫及增大。皮膚科情況：面部下頜及頦部見(jiàn)2個(gè)體積分別為3.5 cm×3.5 cm×3.0 cm和3.0 cm×3.0 cm×3.0 cm大小的半球形紅色隆起性腫物。腫物表面皮膚完好，邊界清楚，觸之略有韌感，硬度中等，活動(dòng)度差，皮溫不高，無(wú)明顯壓痛（圖1）；其余皮膚、指（趾）甲及可視黏膜未見(jiàn)明顯異常。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：血尿糞常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、結(jié)核抗體、肝腎功、腫瘤標(biāo)志物、人免疫缺陷病毒（HIV）、快速血漿反應(yīng)素試驗(yàn)（RPR）均無(wú)異常。EB病毒抗體（-），柯薩奇病毒（-），巨細(xì)胞病毒抗原（-）。胸腹部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）未見(jiàn)縱膈及腹膜后淋巴結(jié)增大，肝脾不大。彩色超聲多普勒檢查未見(jiàn)頸部、腋窩和腹股溝等淺表淋巴結(jié)增大，腹腔淋巴結(jié)亦不增大。距右側(cè)下頜處皮損外側(cè)緣5 mm完整切除腫物（深達(dá)皮下脂肪組織），組織病理學(xué)示：表皮與真皮層間有無(wú)浸潤(rùn)帶（Granz帶），真皮全層和皮下脂肪內(nèi)可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)，細(xì)胞大、核圓形，毛囊及汗腺破壞明顯（圖2a，2b）。免疫組化示：腫瘤細(xì)胞CD20、PAX5、Bcl-2、MUM1、CD79a均（+）（ 圖 3a-3d），Ki-67陽(yáng)性 ＞ 90%；AE1/AE3、S-100、HMB45、Melan A、CD3、CD45RO、CD43、CD68、CD10、bcl-6、CD138、CD5、Cyclin D1、間變性淋巴瘤激酶（ALK）、CD30、EB 病毒潛伏膜蛋白（LMP1）均（-）。骨髄活檢：增生性骨髓象，未見(jiàn)腫瘤累及。組織病理診斷：原發(fā)皮膚彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤-腿型。明確診斷后患者隨即轉(zhuǎn)入腫瘤血液科，即行4次化療（CHOP方案：環(huán)磷酰胺200 mg第1天；表柔比星50 mg第1～2天；長(zhǎng)春地辛4 mg第1天；曲安西龍72 mg第1～5天）。下頦腫物明顯縮至鴿子蛋大小。6個(gè)月后（2013年9月）復(fù)査胸部、腹腔CT，未見(jiàn)增大淋巴結(jié)。9個(gè)月后（2013年12月）頸部、左胸鎖關(guān)節(jié)處皮下再次出現(xiàn)2個(gè)體積分別為2.0 cm×2.0 cm×1.0 cm和2.0 cm×2.0 cm×1.5 cm大小半球形紅色隆起性腫物，考慮腫瘤播散。再行相同化療方案后，結(jié)節(jié)縮小至鴿蛋大小。16個(gè)月后（2014年7月）出現(xiàn)左腮腺及扁桃腺腫大，抗感染無(wú)效，復(fù)查頸部及胸部CT示雙頸、縱隔多發(fā)增大淋巴結(jié)，兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮結(jié)節(jié)病淋巴結(jié)及兩肺受累。再次行相同化療方案，增大淋巴結(jié)均縮小。23個(gè)月后（2015年2月）超聲多普勒示雙側(cè)腋下、雙腹股溝多個(gè)腫大淋巴結(jié)，CT示肺部結(jié)節(jié)再發(fā)，胰腺出現(xiàn)腫物，再行化療，但患者基本情況較差，于29個(gè)月后（2015年8月）因呼吸衰竭死亡。

圖2 原發(fā)性皮膚彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤-腿型患者右側(cè)頜部腫物組織病理（HE染色）

圖3 原發(fā)性皮膚彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤-腿型患者右側(cè)頜部腫物組織病理免疫組化染色（EnVision法×200）

討論

WHO 在2016年“造血與淋巴組織腫瘤分類”[1]中正式將原發(fā)皮膚彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤-腿型歸于彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤亞型列出，定義為一種原發(fā)皮膚彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，由轉(zhuǎn)化的大B細(xì)胞構(gòu)成，最常見(jiàn)于腿部。原發(fā)于皮膚由大的、圓細(xì)胞構(gòu)成的原發(fā)性皮膚彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，腫瘤表達(dá)Bcl-2時(shí)，分類為PCLBCL-LT，當(dāng)不表達(dá)Bcl-2時(shí)，則分類為原發(fā)性皮膚彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤-其他型[2]。

Grange等[3]分析了法國(guó)10個(gè)地區(qū)19個(gè)單位18年來(lái)共60例PCLBCL-LT患者，發(fā)現(xiàn)該病主要見(jiàn)于老年人（40～96歲，平均76歲），女男比為1.6:1，72%的病灶位于腿部。臨床表現(xiàn)為快速生長(zhǎng)的紅棕色斑疹、斑塊及皮下結(jié)節(jié)，向表面生長(zhǎng)形成圓頂形腫塊或潰瘍，單發(fā)或多發(fā)。腫瘤由形態(tài)較為單一的大B淋巴樣細(xì)胞構(gòu)成，胞核大而圓、核仁明顯，為中心母細(xì)胞和免疫母細(xì)胞。融合成片彌漫生長(zhǎng)，易見(jiàn)核分裂象，常破壞皮膚附屬器，病變可延伸到皮下組織而表皮不受累，在表皮與真皮間有時(shí)見(jiàn)到無(wú)細(xì)胞浸潤(rùn)帶。腫瘤細(xì)胞表達(dá)B淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原 CD20、CD79a，還表達(dá) Bcl-2、MUM1，而 CD10、CD138則陰性；Bcl-6表達(dá)不恒定，MIB-l/Ki-67陽(yáng)性率較高（60%～95%）。彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）依據(jù)免疫組化技術(shù)分為CD5陽(yáng)性、GCB和non-GCB 3個(gè)免疫組化亞群，而彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤-腿型相對(duì)應(yīng)于非生發(fā)中心B細(xì)胞樣表達(dá)模式（non-GCB）。

本例為老年女性患者，缺乏腿部皮損特征，組織病理可見(jiàn)表皮正常，腫瘤細(xì)胞真皮內(nèi)彌漫浸潤(rùn)，為中心母細(xì)胞和免疫母細(xì)胞，在就診1年后并無(wú)明顯皮膚外受累表現(xiàn)[4]，因此診斷為PCLBCL-LT（non-GCB亞型）。但之后患者出現(xiàn)腫瘤擴(kuò)散且生長(zhǎng)迅速，最終侵犯呼吸系統(tǒng)至死亡。提示PCLBCL-LT臨床呈侵襲性經(jīng)過(guò)，預(yù)后差，主要表現(xiàn)為腫瘤的廣泛播散和頻繁的復(fù)發(fā)[6]。

PCLBCL-LT預(yù)后差，5年生存率僅為37%～48%。約24%～50%的患者可發(fā)生皮膚外播散，淋巴結(jié)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)最易受到侵犯，骨骼、肝臟、胰腺、腎臟、肺臟均可受累；播散至皮膚外其他系統(tǒng)的平均時(shí)間是20～22個(gè)月。對(duì)本病治療較一致的看法是以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的全身化療方案，可聯(lián)合利妥昔單抗，但目前尚無(wú)公認(rèn)的最佳的方案。Grange等[3]報(bào)道12例PCLBCL-LT患者接受了利妥昔單抗聯(lián)合以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的免疫化療，2年生存率為81%，而48例患者僅接受了以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的全身化療，2年生存率為59%。病變?cè)l(fā)部位、皮損數(shù)量和年齡是評(píng)價(jià)預(yù)后的獨(dú)立因素。

本病須與以下疾病鑒別：①原發(fā)皮膚濾泡中心淋巴瘤（PCFCL）[5]。PCFC發(fā)病年齡相對(duì)較輕（平均51歲），病灶主要位于頭部或軀干部，罕有多發(fā)病灶。主要由大中心細(xì)胞（大裂細(xì)胞）構(gòu)成，呈濾泡彌漫或?yàn)V泡彌漫樣生長(zhǎng)，中心母細(xì)胞可以存在，但一般不融合成片，可有較多反應(yīng)T淋巴細(xì)胞及間質(zhì)成分，免疫組織化學(xué)類似生發(fā)中心樣表達(dá)模式，CD10陽(yáng)性或陰性、Bcl-6陽(yáng) 性、MUM1、Bcl-2陰 性。 可 用 CD21、CD23或CD35標(biāo)記濾泡樹(shù)突細(xì)胞來(lái)識(shí)別濾泡結(jié)構(gòu)存在。②黑素瘤，常規(guī)免疫組織化學(xué)染色即可鑒別。