董文文 邱暢 龔大偉 章文斌

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是中老年人常見的神經(jīng)退行性疾病,約影響我國1.7%的老年人群,其主要臨床特征為靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、肌強(qiáng)直及姿勢步態(tài)障礙。除了這些運(yùn)動癥狀外,PD病人還伴有種類繁雜的非運(yùn)動癥狀,如認(rèn)知障礙、情緒改變、視幻覺、睡眠障礙等。目前普遍認(rèn)為PD的眾多癥狀不僅僅歸因于單純的基底節(jié)功能障礙,還牽涉到多種神經(jīng)環(huán)路及功能網(wǎng)絡(luò)的廣泛性功能紊亂。近年來,隨著功能影像學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步,人們越來越重視靜息態(tài)下的腦功能研究, 主要研究手段包括: 功能磁共振成像(functional magnetic resonance image,fMRI) 、正電子發(fā)射斷層掃描(PET) 、腦電圖(EEG) 、腦磁圖(MEG) 、擴(kuò)散光學(xué)成像(DOT)等。其中fMRI技術(shù)以其無創(chuàng)、無放射性、時(shí)間空間分辨率高的優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)用,使得對PD的研究可以擴(kuò)展到腦功能/神經(jīng)物質(zhì)代謝等層面,為進(jìn)一步了解PD運(yùn)動及非運(yùn)動癥狀的發(fā)病機(jī)制提供方法。本文則就靜息態(tài)功能磁共振(resting-state fMRI,rs-fMRI)在PD病人腦功能連接方面的研究進(jìn)行綜述,進(jìn)一步了解PD運(yùn)動與非運(yùn)動癥狀的發(fā)病機(jī)制,為今后的研究提供方向。

1 fMRI的基本原理及神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)

fMRI是基于血氧水平依賴的(blood oxygen level dependent fMRI,BLOD-fMRI)成像技術(shù)。目前基于BLOD的fMRI研究包括任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)兩種模式,任務(wù)態(tài)MRI是指在掃描過程中,給予受試者特定的刺激或完成指定的任務(wù)。與任務(wù)態(tài)fMRI不同,rs-fMRI是指讓受試者保持清醒、閉眼、平靜呼吸且不進(jìn)行任何思維活動和自主運(yùn)動的靜息狀態(tài)下進(jìn)行數(shù)據(jù)采集的一種磁共振成像技術(shù),其采集的BLOD信號反映了腦組織神經(jīng)元的自發(fā)活動。目前已分離并確認(rèn)的靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)(RSN)包括默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)、注意網(wǎng)絡(luò)、運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)、視覺網(wǎng)絡(luò)及聽覺網(wǎng)絡(luò)等,涉及到運(yùn)動、視覺、聽覺、語言、情景記憶、執(zhí)行功能和特征檢測等功能。

2 PD病人靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)連接

Raichle 等[1]提出腦的DMN概念,即人腦在無外界任務(wù)的靜息狀態(tài)下就存在腦組織的功能活動,這些區(qū)域形成一個(gè)連通的功能網(wǎng)絡(luò),包括后扣帶回、楔前葉、腹側(cè)前扣帶回、前額葉中份、角回等區(qū)域。DMN在多種神經(jīng)、心理疾病狀態(tài)下發(fā)生改變,如PD、癲癇、阿爾茨海默病、抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、自閉癥等。除了DMN之外,還有其他一些被認(rèn)為與神經(jīng)功能相關(guān)的內(nèi)在連接網(wǎng)絡(luò)(intrinsic connectivity networks,ICNs)的存在,從感覺/運(yùn)動到高級認(rèn)知功能相關(guān)的特定腦區(qū),如背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)(dorsal attention network,DAN)、額頂網(wǎng)絡(luò)(frontoparietal network,FPN)、突顯網(wǎng)絡(luò)(salience network,SN)等,DAN又稱為內(nèi)源性注意系統(tǒng),是一個(gè)典型的任務(wù)態(tài)激活網(wǎng)絡(luò),由背外側(cè)前額葉皮層(PFC)、額葉、下前中央溝、上枕回、中顳區(qū)和上頂葉構(gòu)成[2],主要參與目標(biāo)導(dǎo)向(自上而下)的注意力定向控制; FPN包括側(cè)前額葉皮質(zhì)、頂下小葉、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和前腦島[3]。FPN可以靈活地連接到DMN或DAN,根據(jù)任務(wù)性質(zhì),協(xié)調(diào)這些網(wǎng)絡(luò)之間的動態(tài)平衡[4]。 SN是一個(gè)對外部刺激做出反應(yīng)的網(wǎng)絡(luò),可以將大腦注意力資源快速集中到一些突發(fā)的外部刺激上,主要由背側(cè)前扣帶回(dorsal anterior cingulate cortex,dACC)和額島皮質(zhì)(frontoinsular cortices,FIC)構(gòu)成[5]。

2.1 PD非運(yùn)動功能障礙的腦功能網(wǎng)絡(luò)連接 PD非運(yùn)動功能障礙主要包括情感障礙、視幻覺、智能障礙、沖動控制障礙、知覺障礙等。有研究發(fā)現(xiàn)接受藥物治療的PD伴淡漠的病人,淡漠與腹側(cè)紋狀體和眶額葉皮層連接性減少有關(guān)[6]。Shine等[7]根據(jù)PD病人是否存在視幻覺的情況,使用種子相關(guān)分析的方法,發(fā)現(xiàn)視幻覺的病人在腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)和DAN之間的靜息狀態(tài)連接性降低,而這一降低與知覺任務(wù)中認(rèn)知較差的表現(xiàn)有關(guān),同時(shí),病人也表現(xiàn)出在DAN節(jié)點(diǎn)(右背側(cè)ACC)和DMN節(jié)點(diǎn)(左前頂上小葉)之間的功能連接性降低。有研究評估了ICN連接的變化與認(rèn)知測量之間的關(guān)系,Tessitore等[8]使用獨(dú)立成分分析(ICA)發(fā)現(xiàn)在藥物治療認(rèn)知未受損的PD病人中,DMN內(nèi)的靜息態(tài)功能連接連通性降低,即內(nèi)側(cè)顳葉(與較差的記憶性能相關(guān))和下頂葉皮層(與視覺空間評分相關(guān))。Gorges等[9]研究認(rèn)知功能不受損(PD-cu)和受損的PD病人(PD-ci)的大腦內(nèi)在功能連接(iFC)的改變,結(jié)果顯示在PD-cu病人較對照組,顯著增加了iFC在皮質(zhì)邊緣和基底神經(jīng)節(jié)-丘腦區(qū)的連接性。PD-ci病人與對照組相比,iFC在默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的主要節(jié)點(diǎn)之間顯著降低。那么iFC的增加可能是大腦功能改變之前的認(rèn)知缺陷的最初表現(xiàn),超連接可能是一種適應(yīng)性的(補(bǔ)償)機(jī)制。隨著與PD相關(guān)的病理進(jìn)展,默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)中的功能中斷似乎與認(rèn)知能力下降有很大關(guān)系。Lou等[10]研究發(fā)現(xiàn),與非抑郁癥病人相比,伴抑郁的PD病人在左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層和右側(cè)顳上回的功能連接下降,而右側(cè)后扣帶回皮層功能連接增強(qiáng)。此外,后扣帶回皮層的功能連接性與抑郁評分呈顯著負(fù)相關(guān)。Hu等[11]發(fā)現(xiàn),與非抑郁的PD病人相比,抑郁PD病人的左腦杏仁核與雙側(cè)背中部丘腦的功能鏈接、右側(cè)杏仁核與左側(cè)顳上回、左側(cè)距狀回的功能連接性增加,但左杏仁核與左側(cè)殼核、左側(cè)額下回、右側(cè)小腦的功能連接降低,右杏仁核與左下眶額回、右側(cè)殼核功能連接性降低,邊緣區(qū)域之間的連接增加和皮質(zhì)邊緣網(wǎng)絡(luò)之間的連接減少可能反映了高級皮質(zhì)調(diào)節(jié)對情緒相關(guān)邊緣區(qū)域的影響,這可能會導(dǎo)致情緒失調(diào)。Imperiale等[12]對PD病人沖動行為研究發(fā)現(xiàn)，PD伴沖動行為(PD-ICB)、PDno-ICB與對照組相比(即年齡相近正常人群),所有病人在視覺網(wǎng)絡(luò)中的功能連接都有增加。PDno-ICB與對照組和PD-ICB相比,在感覺運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)中,雙側(cè)中央前回和中央后回的功能連接增強(qiáng)。PD-ICB的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間與感覺運(yùn)動、視覺和認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接的改變有關(guān)。相對于PDno-ICB,PD-ICB病人的特點(diǎn)是前額、中腦邊緣和運(yùn)動神經(jīng)回路參與更多,在PD-ICB中,感覺運(yùn)動、聯(lián)想和認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)之間的分離導(dǎo)致運(yùn)動障礙、精神癥狀和ICB持續(xù)時(shí)間增加。

2.2 PD運(yùn)動功能障礙的腦功能網(wǎng)絡(luò)連接 PD運(yùn)動功能障礙主要包括靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、肌張力障礙、姿勢平衡異常等。Vervoort 等[13]利用基于感興趣區(qū)(ROI)分析發(fā)現(xiàn),與震顫為主(tremor dominant,TD)PD相比,姿勢不穩(wěn)肢體僵硬(postural instability and gait disorder,PIGD)病人的尾狀核和殼質(zhì)之間的種子相關(guān)分析功能連接(FC)降低。這種低連通性與行為障礙有關(guān)。而TD病人在運(yùn)動皮質(zhì)區(qū)與頂下小葉之間的高連接性與行為障礙相關(guān)性較小,這提示產(chǎn)生了補(bǔ)償機(jī)制。兩亞組都顯示左側(cè)輔助運(yùn)動區(qū)與腳橋核之間的高度連通性,而腳橋核與前運(yùn)動皮質(zhì)之間超連接特定發(fā)生于PIGD的右側(cè)。Zhang 等[14]研究采用TD和運(yùn)動不能/肢體僵硬為主(ARD) PD病人,通過rs-fMRI進(jìn)行掃描,分析了Vim核的功能連接發(fā)現(xiàn)，與對照組相比,TD的病人Vim核與小腦齒狀核、初級運(yùn)動皮層(M1)、輔助運(yùn)動區(qū)(supplementary motor area,SMA)、運(yùn)動皮層前區(qū)、丘腦、蒼白球、殼核、與頂葉皮層連接性增強(qiáng)。Vim核和M1、小腦齒狀核之間的連接與震顫評分呈正相關(guān)。在ARD病人中,與對照組相比,Vim核與蒼白球、邊緣葉的連接性增強(qiáng),但沒有連接表現(xiàn)出與運(yùn)動不能-僵硬評分的相關(guān)性。和ARD相比,TD病人Vim核與小腦、M1、SMA、丘腦、蒼白球、殼核以及頂葉皮層之間的連接性增強(qiáng)。說明Vim核在震顫相關(guān)網(wǎng)絡(luò)中具有重要的作用,但在運(yùn)動不能/僵硬相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)中沒有相關(guān)作用,這有助于解釋大腦深部刺激對PD的選擇性影響。

凍結(jié)步態(tài)(freezing of gait,FoG)是一種暫時(shí)無法啟動或維持的步態(tài),經(jīng)常伴隨著晚期PD,嚴(yán)重影響病人運(yùn)動功能。Fling等[15]研究PD病人FoG的腦功能連接,評估了SMA與丘腦底核(subthalamic nucleus,STN)、中腦(MLR)和小腦運(yùn)動區(qū)域(CLR)之間的功能連接強(qiáng)度,發(fā)現(xiàn)與FoG陰性和對照組比較,FoG陽性病人在SMA和雙側(cè)MLR之間以及SMA和左CLR之間的功能連接性更強(qiáng)。SMA和MLR之間功能連接增強(qiáng)與臨床表現(xiàn)、病人感受以及FoG凍結(jié)嚴(yán)重程度的客觀評分有明顯的關(guān)聯(lián),可能反映了一種自適應(yīng)的神經(jīng)補(bǔ)償。目前的研究結(jié)果表明,在FoG病人的運(yùn)動神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中,功能通信重新組織,在這種情況下,SMA負(fù)責(zé)步態(tài)啟動,其與MLR和CLR之間的連接比FoG陰性病人和對照組更強(qiáng)。Canu等[16]研究發(fā)現(xiàn)PD-FoG與感覺運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)中主要運(yùn)動皮層和輔助運(yùn)動區(qū)、默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)中額頂區(qū)、視覺聯(lián)想網(wǎng)絡(luò)中枕葉皮質(zhì)區(qū)的功能連接減弱密切相關(guān)。Gu等[17]發(fā)現(xiàn)在小腦-丘腦-運(yùn)動皮質(zhì)環(huán)路和 PD的靜息性震顫之間有很強(qiáng)的相關(guān)性。在這個(gè)循環(huán)中,丘腦的結(jié)構(gòu)中心與靜止性震顫有關(guān)。模塊化分析表明,TP組在丘腦和小腦-丘腦-運(yùn)動皮質(zhì)回路之間有更多的模塊間連接,此外,通過研究的數(shù)據(jù)顯示,在TP組中殼核和丘腦之間的功能連接增強(qiáng)。Chen等[18]研究發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比,在右側(cè)小腦后葉中,TD表現(xiàn)出較高的低頻振幅(ALFF),而PIGD病人在雙側(cè)殼核和小腦后葉的ALFF較低,主要在一些皮質(zhì)區(qū),包括顳下回、上額葉、頂葉和頂葉。與PIGD病人相比,TD病人雙側(cè)殼核和小腦后葉的ALFF較高,雙側(cè)顳回和左側(cè)頂葉的ALFF較低。在所有病人中,雙側(cè)小腦后葉的ALFF與震顫評分呈正相關(guān),而雙側(cè)殼核的ALFF與PIGD評分呈負(fù)相關(guān)。

2.3 PD藥物治療對網(wǎng)絡(luò)功能連接的影響 PD的大多數(shù)fMRI研究都集中在紋狀體網(wǎng)絡(luò)的連通性上。Helmich等[19]用rs-fMRI研究PD病人紋狀體的功能連接,將紋狀體分割成3個(gè)不同的種子點(diǎn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)PD病人和對照組在后殼核的功能連接不同,并且后殼核和下頂葉皮層間的連接減少,而前運(yùn)動區(qū)域、前扣帶回及尾狀核和背側(cè)前額葉皮層間的連接在2組間的表現(xiàn)一致。這說明殼核內(nèi)的異常FC是PD病人感覺運(yùn)動一體化異常的原因。對于PD病人紋狀體功能連接的研究,采用種子點(diǎn)對全腦的研究方法,發(fā)現(xiàn)當(dāng)PD病人停用藥物時(shí)紋狀體(尤其是殼核)和腦皮層/中腦邊緣區(qū)之間的連接減少[20]。當(dāng)病人服用藥物后,紋狀體與皮層下區(qū)域連接減少,與運(yùn)動/運(yùn)動前區(qū)皮層連接增強(qiáng)[21]。有研究者觀察PD病人在早期未服藥及藥物“關(guān)”期的STN連接性,發(fā)現(xiàn)STN和主要感覺運(yùn)動皮質(zhì)區(qū)域之間的連接增加[22]。在Baggio等[23]對接受藥物治療的PD病人和健康對照組使用了種子間分析以及ICA和雙回歸來評估內(nèi)在靜息網(wǎng)絡(luò)功能連接的變化。種子間分析發(fā)現(xiàn)較差的認(rèn)知狀態(tài)與DAN、DMN之間的連接減少和DAN-FPN連接減少有關(guān)。在ICA/雙回歸分析中,輕度認(rèn)知障礙PD病人(PD-MCI)減少了DAN和右額葉島區(qū)域之間的連接,這些連接減少與注意力/執(zhí)行功能的損害有關(guān)。Szewczyk等[24]研究認(rèn)為與健康對照組相比,藥物治療的PD病人在基底神經(jīng)節(jié)網(wǎng)絡(luò)和廣泛的額葉、顳葉、頂葉皮質(zhì)以及紋狀體和腦干區(qū)域之間連通性降低。這些連接性改變在區(qū)分PD病人和對照組時(shí),準(zhǔn)確率達(dá)85%。

2.4 腦深部電刺激(deep brain stimulation,DBS)對功能連接的影響 STN是DBS治療PD病人的首選目標(biāo)之一,其在運(yùn)動癥狀改善方面的臨床療效優(yōu)于刺激其他部位。與蒼白球內(nèi)側(cè)核(GPi)DBS相比,STN DBS能更好改善非相位運(yùn)動癥狀,它不會引起更大的認(rèn)知、情緒和行為方面的不良反應(yīng)[25]。

Kahan等[26]研究發(fā)現(xiàn)STN-DBS降低了PD病人皮質(zhì)-下丘腦(超連接通路)、紋狀體-下丘腦、下丘腦-丘腦的連接強(qiáng)度,而增強(qiáng)皮質(zhì)-紋狀體、丘腦-皮質(zhì)和紋狀體-丘腦(直接通路)的連接性。Chen等[27]研究發(fā)現(xiàn)在靜息狀態(tài)下,STN-DBS降低PD病人大腦的右側(cè)丘腦、雙側(cè)輔助運(yùn)動區(qū)和左側(cè)主要運(yùn)動皮層的腦活動,并增加左側(cè)丘腦腦活動。 Zhao等[28]研究發(fā)現(xiàn)STN刺激明顯改善臨床癥狀, 葡萄糖代謝增加的腦區(qū)包括雙側(cè)豆?fàn)詈?、中腦、橋腦、雙側(cè)運(yùn)動前區(qū)、頂枕葉皮質(zhì)和扣帶前回,葡萄糖代謝下降的腦區(qū)包括左邊緣葉和雙側(cè)額下回,這表明雙側(cè)DBS治療可能通過興奮丘腦底核軸突的方式,使其投射區(qū)域的基底上行和下行通路以及相應(yīng)的皮質(zhì)高級中樞的代謝改善, 從而使PD病人的臨床癥狀改善。