馬 超 綜述 王國(guó)年 審校

大量研究表明，癌癥可對(duì)機(jī)體的免疫功能產(chǎn)生抑制作用，使癌癥患者的免疫系統(tǒng)發(fā)生異常變化，進(jìn)一步導(dǎo)致癌癥的惡化，嚴(yán)重影響癌癥的治療。手術(shù)作為治療癌癥的重要手段在臨床中應(yīng)用廣泛，但手術(shù)引起的過(guò)度應(yīng)激反應(yīng)同樣會(huì)引起免疫抑制，加速癌癥的惡化，增加短期死亡率。同時(shí)，圍術(shù)期內(nèi)的低血壓和低體溫也會(huì)對(duì)癌癥患者的免疫功能產(chǎn)生抑制作用。圍術(shù)期內(nèi)麻醉藥物的應(yīng)用可使由手術(shù)創(chuàng)傷和疼痛引起的過(guò)度應(yīng)激反應(yīng)受到抑制，但同時(shí)又會(huì)通過(guò)直接或間接的方式影響癌癥患者的抗腫瘤免疫反應(yīng)。依據(jù)不同麻醉藥物對(duì)圍術(shù)期癌癥患者免疫功能的影響，制定個(gè)體化的精準(zhǔn)麻醉方案和癌痛鎮(zhèn)痛方案，有助于提高癌癥患者的圍術(shù)期生存率，本文將回顧不同麻醉藥物與圍術(shù)期癌癥患者免疫功能之間的關(guān)系，以便為臨床治療提供參考。

1 圍術(shù)期癌癥患者免疫功能的變化

圍術(shù)期內(nèi)由手術(shù)創(chuàng)傷和疼痛引起的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)可抑制癌癥患者的免疫功能，不僅對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic-pituitary-adrenal Axis，HPA)產(chǎn)生激活效應(yīng)，還可激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，引起血漿中兒茶酚胺水平的升高和皮質(zhì)醇激素的釋放，并活化單核-巨噬細(xì)胞，激活特異性免疫中的淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生IL-1、IL-6、TNF-α等促炎細(xì)胞因子。低血壓是手術(shù)常見(jiàn)并發(fā)癥之一，不僅會(huì)激活HPA軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)，還可降低組織灌注，導(dǎo)致細(xì)胞缺氧，誘導(dǎo)黏附分子表達(dá)增加，激發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征，抑制Th1細(xì)胞，誘導(dǎo)Treg細(xì)胞增生[1]。低體溫可活化神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，并抑制NK細(xì)胞活性和單核細(xì)胞的抗原呈遞功能，促進(jìn)促炎細(xì)胞因子生成[2]。

2 不同麻醉藥物對(duì)圍術(shù)期癌癥患者免疫功能的影響

大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)，不同的麻醉藥物主要作用于機(jī)體的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)并且不同程度地影響圍術(shù)期癌癥患者的免疫功能，但也有研究顯示，麻醉藥物可直接作用于免疫系統(tǒng)和免疫活性細(xì)胞從而影響機(jī)體的免疫功能。由于目前的研究尚不能完全明確不同的麻醉藥物對(duì)免疫細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生怎樣的生物學(xué)效應(yīng)，因此需要我們進(jìn)一步地研究和總結(jié)不同麻醉藥物與圍術(shù)期癌癥患者免疫功能之間的關(guān)系。

2.1 吸入麻醉藥

吸入麻醉藥可引起外周循環(huán)血中NK細(xì)胞減少，促進(jìn)人體免疫細(xì)胞釋放低氧誘導(dǎo)因子-1(Hypoxia inducible factor1，HIF-1)，抑制IFN-α誘導(dǎo)的自然殺傷細(xì)胞(NK)毒性反應(yīng)，促進(jìn)高表達(dá)HIF-1因子的Th1向Th2漂移[3]，并直接作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，引起血漿中皮質(zhì)醇激素水平升高，對(duì)NK細(xì)胞的活性產(chǎn)生抑制效應(yīng)[4]。吸入麻醉藥對(duì)線粒體膜電位有抑制作用，可促進(jìn)細(xì)胞色素C的過(guò)度釋放[5]，并加快活性氧(Reactive oxygen species，ROS)在人體免疫細(xì)胞線粒體中的生成速度[6]，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)受到抑制[7]。七氟烷和異氟烷可抑制樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)的抗原遞呈作用，導(dǎo)致骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞(MDSCs)在機(jī)體內(nèi)不斷增加，抑制中性粒細(xì)胞活性氧的非特異性免疫效應(yīng)。同時(shí)，有研究顯示，圍術(shù)期內(nèi)使用低流量的七氟烷、地氟烷可減輕其對(duì)中性粒細(xì)胞和部分特異性免疫中T淋巴細(xì)胞的抑制效應(yīng)[3]。但是，是否可以通過(guò)改變氣體流量來(lái)減弱吸入麻醉藥對(duì)人體免疫功能的抑制，尚需進(jìn)一步的臨床觀察及前瞻性研究予以證實(shí)。

2.2 阿片類藥物

阿片類藥物通過(guò)與μ-阿片受體(μ-opioid receptor，MOR)結(jié)合來(lái)激活HPA軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)，間接地對(duì)機(jī)體產(chǎn)生免疫抑制作用。HPA軸激活以后，可升高血漿糖皮質(zhì)激素的水平[4]，而交感神經(jīng)系統(tǒng)活化可升高血漿中兒茶酚胺的水平[8]，在臨床研究中，這些神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)均可導(dǎo)致圍術(shù)期癌癥患者的免疫抑制。阿片類藥物直接調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的具體機(jī)制尚有待研究，有實(shí)驗(yàn)表明，嗎啡可特異性地結(jié)合T淋巴細(xì)胞表面的MOR受體而使細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量不斷增加，激活與cAMP相關(guān)的PKA傳導(dǎo)途徑，抑制T淋巴細(xì)胞的活化，引起Th1/Th2漂移。嗎啡可對(duì)NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用，使中性粒細(xì)胞的免疫功能受到抑制，引起單核-巨噬細(xì)胞程序性死亡[9]。小劑量的芬太尼可導(dǎo)致NK細(xì)胞的數(shù)量短暫提升，但對(duì)其活性的抑制程度卻隨著劑量的增加而增強(qiáng)。舒芬太尼作為一種強(qiáng)效阿片類藥物，可顯著地抑制NK細(xì)胞的免疫功能，但近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明，其可使機(jī)體的細(xì)胞免疫效應(yīng)得到加強(qiáng)[10]。曲馬多是一類弱阿片類受體激動(dòng)劑，雖然也可激活阿片類受體，但不會(huì)抑制機(jī)體的免疫功能，還能加強(qiáng)圍術(shù)期免疫細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)[11]。

2.3 靜脈麻醉藥

在保護(hù)機(jī)體免疫功能方面，丙泊酚要優(yōu)于吸入麻醉藥，丙泊酚雖然會(huì)對(duì)中性粒細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞的免疫功能產(chǎn)生抑制作用，但不會(huì)影響NK細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)。丙泊酚通過(guò)降低中性粒細(xì)胞胞漿內(nèi)鈣離子水平，使中性粒細(xì)胞活性受到抑制，減少ROS的生成。丙泊酚可引起線粒體膜電位的下降，減少ATP生成，對(duì)巨噬細(xì)胞的趨化和吞噬功能產(chǎn)生抑制效應(yīng)[12]。大量研究表明，丙泊酚既不會(huì)影響NK細(xì)胞的活性，對(duì)淋巴細(xì)胞的免疫功能也無(wú)抑制作用。丙泊酚可抑制腫瘤細(xì)胞介導(dǎo)的Th1/Th2漂移，維持機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，并具有增強(qiáng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)活性而抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的特性，還具有通過(guò)調(diào)控DC細(xì)胞的異化水平而上調(diào)NK細(xì)胞活性的能力[13]。研究證實(shí)，丙泊酚可誘導(dǎo)Th細(xì)胞的活化，對(duì)于抗腫瘤免疫反應(yīng)的維持起著相當(dāng)重要的作用[14]。

除丙泊酚對(duì)人體的免疫功能有一定的保護(hù)作用外，依托咪酯、硫噴妥鈉及氯胺酮等大部分靜脈麻醉藥對(duì)人體的免疫功能均有明顯的抑制作用[15]。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氯胺酮通過(guò)激活α和β腎上腺素受體來(lái)減弱單核-巨噬細(xì)胞的趨化作用，使中性粒細(xì)胞表面黏附分子在非特異性免疫效應(yīng)中的表達(dá)受到抑制，并誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的凋亡[16]。苯二氮卓類藥物通過(guò)與腦內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的苯二氮卓受體結(jié)合，增加神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的釋放，對(duì)機(jī)體發(fā)揮鎮(zhèn)靜功能，其中主要用于麻醉前鎮(zhèn)靜的咪達(dá)唑侖可通過(guò)抑制STAT3的活化而對(duì)IL-6的釋放產(chǎn)生抑制效應(yīng)，減弱中性粒細(xì)胞的黏附及趨化作用。另外，咪達(dá)唑侖可損害樹(shù)突狀細(xì)胞誘導(dǎo)的Th1型免疫反應(yīng)，干擾正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)[17]。

2.4 局部麻醉藥

局部麻醉藥主要應(yīng)用于椎管內(nèi)麻醉和局部麻醉，通過(guò)對(duì)外周神經(jīng)傳入纖維的阻斷，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)法接收到來(lái)自外周神經(jīng)的傷害性信號(hào)，從而阻止神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，保護(hù)患者的免疫系統(tǒng)功能[18]。當(dāng)椎管內(nèi)麻醉和局部麻醉與阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可減少其在圍術(shù)期內(nèi)的使用量，降低其對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制[19]。但在離體細(xì)胞研究中，對(duì)于多種免疫活性細(xì)胞，局麻藥仍具有很強(qiáng)的免疫抑制作用，利多卡因的臨床濃度可抑制離體免疫細(xì)胞分泌免疫細(xì)胞因子的能力，并使NK細(xì)胞的活性受到明顯地抑制[20]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)利多卡因在體內(nèi)或體外均可降低這些炎性細(xì)胞因子的上調(diào)，減弱中性粒細(xì)胞的黏附作用[21]。圍術(shù)期靜脈應(yīng)用利多卡因可降低患者IL-6、IL-8和IL-1ra水平，抑制淋巴細(xì)胞的增殖能力[22]。

2.5 非甾體類鎮(zhèn)痛藥

非甾體類鎮(zhèn)痛藥(Nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)可抑制環(huán)氧化酶活性，使炎性介質(zhì)PGs的生成受到抑制，圍術(shù)期應(yīng)用可起到鎮(zhèn)痛的作用。NSAIDs作為一類不含甾體結(jié)構(gòu)的鎮(zhèn)痛藥，與阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可減少其在圍術(shù)期內(nèi)的使用[23]。NSAIDs對(duì)緩激肽的釋放有抑制作用，可維持淋巴細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)，抑制腫瘤生長(zhǎng)，圍術(shù)期應(yīng)用可使腫瘤微轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)下降，因而臨床上常用于癌癥患者的鎮(zhèn)痛治療[24]。PGs不僅能對(duì)T淋巴細(xì)胞和DC細(xì)胞的活性產(chǎn)生抑制作用，還可通過(guò)對(duì)抑制性免疫細(xì)胞因子IL-4、IL-6和IL-10等活性的調(diào)升而直接影響免疫細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)，NSAIDs可通過(guò)抑制COX受體而阻止PGs生成，保護(hù)圍術(shù)期癌癥患者的細(xì)胞免疫能力[25]。

2.6 其他

作為一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，右美托咪定可與腦干中的腎上腺素能受體相結(jié)合，靜脈輸注引起患者正常的自然非動(dòng)眼睡眠，并具有對(duì)交感神經(jīng)活性的抑制作用，可抑制應(yīng)激反應(yīng)，維持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，圍術(shù)期內(nèi)發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用[26]。右美托咪定持續(xù)輸注可降低全麻下胃癌根治術(shù)患者的炎癥反應(yīng)，改善免疫抑制，中高劑量改善效果更為顯著[27]。右美托咪定與阿片類藥物復(fù)合使用可產(chǎn)生一種非劑量依賴性的協(xié)同增強(qiáng)作用，降低其在圍術(shù)期內(nèi)的使用。但也有研究顯示，右美托咪定可降低Th1/Th2比例，抑制CTL活性，抑制機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)[28]。

3 小結(jié)與展望

我們可以明確吸入麻醉藥和阿片類藥物的使用是圍術(shù)期癌癥患者免疫功能受到抑制的主要原因，減少和控制吸入麻醉藥和阿片類藥物的使用是避免圍術(shù)期癌癥患者免疫功能受到抑制的關(guān)鍵。丙泊酚可有效減少吸入麻醉藥的使用，對(duì)機(jī)體的免疫功能影響輕微，還可降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的可能，多種藥物聯(lián)合(如右美托咪定和非甾體鎮(zhèn)痛藥在圍術(shù)期內(nèi)的使用)可有效減少阿片類藥物的使用。大量臨床研究還表明多種麻醉方式復(fù)合(如大量應(yīng)用椎管內(nèi)麻醉和局部麻醉)同樣可降低阿片類藥物的使用，而局麻藥除了在椎管內(nèi)麻醉和局部麻醉的應(yīng)用外，其對(duì)減少圍術(shù)期癌癥患者免疫功能抑制的其它應(yīng)用方式仍然值得進(jìn)一步探索。因此，我們還要進(jìn)一步探索不同麻醉藥物通過(guò)更復(fù)雜、更長(zhǎng)期的途徑來(lái)提高癌癥患者免疫功能、拮抗腫瘤對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制以及加強(qiáng)人體抗腫瘤免疫反應(yīng)的可能，如丙泊酚的長(zhǎng)期使用、不同麻醉藥物對(duì)癌癥患者的長(zhǎng)期治療等，這都需要更多的跟蹤隨訪和大量隨機(jī)、雙盲、對(duì)照性的實(shí)驗(yàn)研究。