萬靜萱 李紅紅 周湘鄉(xiāng) 馬 琳

早在1865年，Troussea[1]首次提出惡性腫瘤和血栓之間的聯(lián)系，隨后大量研究證明惡性腫瘤患者發(fā)生血栓的概率顯著高于非惡性腫瘤患者[2-4]。目前肺癌已成為全球發(fā)病率及病死率最高的惡性腫瘤[5]，而肺血栓栓塞(Pulmonary thromboembolism，PTE)的發(fā)生近一步增加了肺癌患者的病死率[6-7]。大量肺癌合并肺血栓栓塞的臨床研究顯示肺癌患者肺血栓栓塞的發(fā)生與肺癌分期密切相關(guān)，其分期越晚發(fā)生肺血栓栓塞的風險越大[8-11]。Ⅳ期肺癌患者作為發(fā)生肺血栓栓塞的高危人群，有必要明確其發(fā)生肺血栓栓塞的危險因素。本研究旨在通過回顧性分析南昌大學第一附屬醫(yī)院70例Ⅳ期肺癌患者的一般臨床資料及實驗室檢驗結(jié)果，探討Ⅳ期肺癌發(fā)生肺血栓栓塞的危險因素，以期為臨床實踐提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2011年1月—2017年10月于南昌大學第一附屬醫(yī)院確診的Ⅳ期肺癌患者70例，其中Ⅳ期肺癌合并肺血栓栓塞患者22例。納入標準：Ⅳ期肺癌(TNM分期)；患者于多層螺旋 CT 肺動脈成像(Computed tomography pulmonary angiography，CTPA)檢查前均行血常規(guī)、血生化、凝血功能檢驗，腫瘤標志物(Tumor markers，TMs)檢測，包括癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原199(Carbohydrate antigen 199，CA199)、糖類抗原125(Carbohydrate antigen 125，CA125)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(Neuron specific enolase，NSE)、細胞白蛋白19片段(Cytokeratin 19，Cyfra21-1)及CTPA檢查。排除標準：Ⅰ～Ⅲ期肺癌及其他惡性腫瘤患者；既往有血栓栓塞病史者；各種原因不能行CTPA檢查者。本研究符合人體試驗倫理學標準并經(jīng)南昌大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有入選患者均已簽署知情同意書。

1.2 診斷標準

(1)肺癌 均經(jīng)組織病理學或細胞學確診，肺癌分期采用第八版國際肺癌TNM分期[12]；(2)肺血栓栓塞 參照急性肺血栓栓塞診斷與治療中國專家共識[13]，并均經(jīng)CTPA明確診斷。

1.3 研究方法

回顧性分析兩組患者的臨床資料，包括一般資料(性別、年齡、吸煙史、腫瘤病理分型、腫瘤轉(zhuǎn)移部位、放療史、化療史)、血清學指標[白細胞計數(shù)(WBC)、嗜中性粒細胞百分比(NEU%)、血紅蛋白(Hb)、血小板計數(shù)(PLT)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)]、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)及國際標準化比率(INR)、腫瘤標志物(TMs)及異常TMs的數(shù)量。

1.4 分組

根據(jù)組織病理學或細胞學及CTPA檢查結(jié)果將入選患者分為Ⅳ期肺癌合并肺血栓栓塞組和Ⅳ期肺癌不合并肺血栓栓塞組。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

Ⅳ期肺癌合并肺血栓栓塞組與不合并肺血栓栓塞組在性別、吸煙、年齡、Hb、PT、APTT、INR、PLT、AST、ALT、CEA、CA199、CA125、NSE的比較上差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。而在WBC、NEU%、ALB、Cyfra21-1、異常TMs數(shù)量的比較上差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表1)。

表1 肺癌合并肺血栓栓塞組與不合并肺血栓栓塞組一般資料比較

2.2 臨床特征比較

比較Ⅳ期肺癌腫瘤類型、遠處轉(zhuǎn)移及相關(guān)治療，結(jié)果顯示肺血栓栓塞組與不合并肺血栓栓塞在腫瘤類型上差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，在遠處轉(zhuǎn)移的分期上差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，在相關(guān)治療(包括使用生物制劑、使用激素、放療史及化療史)上差異也均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表2)。

表2 肺血栓栓塞組與不合并肺血栓栓塞組臨床特征比較

Note：M1a=Confined to the chest，including pleural dissemination(malignant pleural effusion，pericardial effusion，or pleural nodules)，and appearance of cancerous nodules in the contralateral lobe.

2.3 Ⅳ期肺癌合并肺血栓栓塞多因素分析

將單因素分析有差異的危險因素納入多元Logistic回歸模型中進行分析，是否合并PTE為因變量，自變量包括：WBC>6.8×109，NEU%>76%，ALB<35 g/L，Cyfra21-1>2.8 ng/mL及異常的TMs的數(shù)量≥4。結(jié)果發(fā)現(xiàn)異常TMs的數(shù)量≥4(OR=7.016，95%CI：1.916～25.686)是Ⅳ期肺癌合并肺血栓栓塞獨立危險因素(表3)。

表3 Ⅳ期肺癌合并肺血栓栓塞多因素Logistic回歸分析

3 討論

本研究對Ⅳ期肺癌合并肺血栓栓塞和不合并肺血栓栓塞的性別、年齡、吸煙、Hb、PT、APTT、INR、PLT、AST、ALT、CEA、CA199、CA125、NSE、腫瘤類型、遠處轉(zhuǎn)移分期及相關(guān)治療進行比較(鑒于血漿D-二聚體為發(fā)生栓塞后獲得，故不納入危險因素分析)，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，異常TMs的數(shù)量是Ⅳ期肺癌發(fā)生肺血栓栓塞的獨立危險因素。

TMs是指在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中，由腫瘤細胞產(chǎn)生和分泌或宿主細胞釋放的一類物質(zhì)。本研究納入了評估肺癌常用的5種腫瘤標志物，包括CEA、NSE、Cyfra21-1、CA199、CA125，這些均被視為早期診斷肺癌的良好指標[14]。單因素分析顯示，Ⅳ期肺癌合并肺血栓栓塞組異常TMs的數(shù)量顯著高于非肺血栓栓塞組，推測異常TMs的數(shù)量越多發(fā)生肺血栓栓塞的風險越高。多因素分析顯示當異常TMs的數(shù)量≥4時Ⅳ期肺癌發(fā)生肺血栓栓塞的風險可增加7.016倍。

目前國內(nèi)外尚無研究探討Ⅳ期肺癌合并肺血栓栓塞的危險因素，而關(guān)于TMs對肺癌合并肺血栓栓塞的預測研究也較少，Xiong等[15]共納入9537例Ⅰ～Ⅳ期肺癌患者以評估TMs與肺血栓栓塞的關(guān)系，該研究納入的腫瘤標志物包括CEA、NSE、Cyfra 21-1、胃泌素釋放肽前體(ProGRP)及鱗狀皮細胞癌抗(SCC)，其結(jié)果顯示異常TMs的數(shù)量每增加1個發(fā)生肺血栓栓塞的風險增加5.98倍。雖然該研究納入的TMs項目與本研究有所差異，但其結(jié)果基本與本研究一致，即肺癌患者發(fā)生肺血栓栓塞的風險與異常TMs的數(shù)量密切相關(guān)。既往研究證實肺癌產(chǎn)生血栓的獨立危險因素為腫瘤分期[16]，而異常TMs的數(shù)量又與肺癌分期、進展密切相關(guān)，故本研究還比較了腫瘤遠處轉(zhuǎn)移在Ⅳ期肺癌合并肺血栓栓塞與不合并肺血栓栓塞患者中的差異，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學意義。由此可見，異常TMs的數(shù)量預測Ⅳ期肺癌發(fā)生肺血栓栓塞風險的效能顯著高于腫瘤分期。所以，對于Ⅳ期肺癌患者，臨床上應首選異常TMs的數(shù)量作為預測肺血栓栓塞的指標，當異常TMs的數(shù)量≥4個時需高度警惕發(fā)生肺血栓栓塞的可能。

有研究表明高WBC血癥[17]和ALB<28 g/L是發(fā)生肺血栓栓塞的獨立危險因素，本研究單因素分析顯示在晚期肺癌合并肺血栓栓塞患者中WBC和NEU%顯著增高、ALB顯著降低，說明晚期肺癌患者發(fā)生肺血栓栓塞可能與感染和低蛋白血癥相關(guān)，但多因素分析顯示差異無統(tǒng)計學意義，考慮本研究納入的病例數(shù)有限，以期大樣本研究進行驗證。本研究為回顧性研究且納入樣本量較小，研究結(jié)果可能存在一定偏倚及局限性，不能排除其他導致肺血栓栓塞的危險因素的可能性，還有待大樣本及隊列研究進行驗證。

綜上所述，異常TMs的數(shù)量可以用來評估Ⅳ期肺癌患者發(fā)生肺血栓栓塞的風險。當Ⅳ期肺癌患者異常TMs數(shù)量≥4時，需高度警惕肺血栓栓塞的發(fā)生，同時還需結(jié)合患者病史、癥狀及體征進行綜合評估，在無明顯抗凝禁忌癥時予以預防肺血栓栓塞治療，減少病死率，提高患者生存質(zhì)量。