閻貝貝 王超

肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）是常見的機會致病菌，也是院內感染，尤其是ICU暴發(fā)流行頻率最高的致病菌之一。由于肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiellapneumoniaecarbapenemases，KPCs）能夠水解包括碳青霉烯類抗生素在內的絕大多數(shù)β-內酰胺類抗生素，削弱抗生素的治療效果，因此KPC陽性細菌感染的患者死亡率較高。近些年來，成人、兒童及新生兒監(jiān)護室患者體液中培養(yǎng)出的耐藥肺炎克雷伯菌越來越多，嚴重影響了患者的治療及預后，給臨床醫(yī)生提出了嚴峻的挑戰(zhàn)。

1 肺炎克雷伯菌及其流行病學特征

肺炎克雷伯菌是革蘭氏陰性細菌，屬于腸桿菌科，能在醫(yī)院以及社區(qū)周邊環(huán)境中長期存在，普遍寄生于人類的皮膚、呼吸道、泌尿生殖道和胃腸道等處[1]，并且可以在健康人群中無癥狀攜帶，因此很容易傳播擴散。肺炎克雷伯菌經常在ICU中暴發(fā)流行，占革蘭氏陰性菌感染的15%以上。該菌是院內感染常見的機會致病菌，可造成多系統(tǒng)的感染，如肺炎、尿路感染、敗血癥、細菌性腦膜炎、心內膜炎、手術創(chuàng)口或者其它傷口感染等[2]。

KPCs陽性細菌在較大的地理范圍內能夠迅速傳播，洲際旅行通常被認為是傳播攜帶病原菌的普遍方式[3]。攜帶KPCs基因的質?？梢栽诟锾m氏陰性菌中廣泛傳播。盡管KPC細菌分子生物學特性已經得到詳細闡述[3]，但是區(qū)域性傳播的流行病學機制了解甚微，有些病例的出現(xiàn)甚至找不到輸入的來源。

由于KPC陽性細菌可以在醫(yī)院及其周邊環(huán)境和人體的皮膚或者胃腸道中長期無癥狀的存在，因此造成了ICU和長期急性病護理醫(yī)院內（Long-term acute-care hospitals，LTACHs）的爆發(fā)流行。ICU和LTACHs在KPC細菌的傳播過程中扮演著重要角色，逐漸變成了KPC陽性菌擴增和交叉?zhèn)魅镜臏卮?，多重耐藥菌在易感人群中迅速傳播，為患者帶來感染的高風險[4]。LTACHs是用于收治那些需要長期醫(yī)療護理的危重患者，比如某些嚴重的慢性病或者長期依靠機械通氣治療的患者[4]。當患者出院后，又可以將攜帶的病原菌在該地區(qū)進一步擴散。

國內KPCs陽性的肺炎克雷伯菌首次在浙江某醫(yī)院的ICU中發(fā)現(xiàn)，緊接著大量KPCs陽性細菌的病例出現(xiàn)于東部沿海地區(qū)[5]，隨后在全國大部分地區(qū)均有報道。國內廣泛流行的優(yōu)勢菌株是ST11，該菌株與全球范圍內流行的ST258親緣關系密切，即都含有碳青霉烯酶KPC-2。

2 抗生素耐藥的肺炎克雷伯菌感染的治療方案

廣譜-內酰胺酶，尤其是碳青霉烯酶的出現(xiàn)，導致尚無有效的藥物治療那些由多重耐藥的革蘭氏陰性細菌造成的致命感染。對于廣譜耐藥菌而言，可供選擇的治療方法十分有限，目前常見的方法有三種[6]。第一種是高劑量使用一線抗生素，如美羅培南、氟喹諾酮類和氨基糖苷類等。由于有些KPCs陽性細菌對這些抗生素的最低抑菌濃度（Minimum Inhibitory Concentration，MIC）較高，如果要滿足藥效要求的高劑量，有可能導致患者藥物中毒。第二種方法是使用對革蘭氏陰性菌起作用的而且尚未產生耐藥性的二線抗生素，如黏菌素、替加環(huán)素、慶大霉素和磷霉素等，但是這些抗生素的毒性往往更強，而且單一使用更容易產生耐藥性[7]。第三種方式是將一線和二線抗生素聯(lián)合使用，以達到兩種抗生素之間的增效作用，從而避免使用過高劑量的抗生素，并且抑制耐藥菌的出現(xiàn)[8]。目前治療KPCs陽性細菌感染的最好方法就是聯(lián)合用藥，使用含有黏菌素、替加環(huán)素或者慶大霉素的聯(lián)合用藥能夠明顯降低死亡率[9]。多重耐藥的肺炎克雷伯菌的高發(fā)病率和高致死率迫使臨床醫(yī)生不得不頻繁采用聯(lián)合用藥的方式治療嚴重感染[10]，盡管上述某些抗生素因為中毒性腎損害或者神經毒性等副作用而飽受爭議，但是為了保證最優(yōu)藥效，大劑量使用廣譜抗生素也是聯(lián)合用藥所必須的，雖然這樣更容易導致細菌產生耐藥性。

β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑類藥物新藥的研究為多重耐藥菌的治療帶來希望。除了臨床常見的阿莫西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸之外[11]，2015年2月，頭孢他啶被批準與β-內酰胺酶抑制劑阿維巴坦（avibactam）一起使用治療腹腔內感染和尿路感染。許多臨床經驗表明，頭孢他啶/阿維巴坦不但對包括腸桿菌科和銅綠假單胞菌[12-13]在內的革蘭氏陰性菌具有廣譜殺菌活性，對于那些可以合成廣譜β-內酰胺酶、AmpC酶，甚至是肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶的細菌同樣有效[14]。盡管頭孢他啶很早就用于臨床，但是與β-內酰胺酶抑制劑組合使用的安全評估報告有限，因此FDA只建議在沒有其它抗生素選擇的情況下使用[8]。

Ceftolozane是新型的第三代頭孢菌素類抗生素，在2014年12月被批準與β-內酰胺酶抑制劑他唑巴坦聯(lián)合使用，用于治療腹腔內感染和尿路感染[8]。Ceftolozane/tazobactam對包括腸桿菌科和銅綠假單胞菌在內的很多革蘭氏陰性細菌有效[15-16]。對于下尿路感染或者腎盂腎炎，使用ceftolozane/tazobactam比單純使用左氧氟沙星的治療效果好[17]。

3 總結及展望

醫(yī)療水平的日新月異、侵入性操作的普遍應用、抗生素濫用的嚴峻形勢均成為耐藥菌株的溫床，盡管某些新型抗生素的在研甚至小范圍的臨床應用為耐藥菌的治療帶來希望，但不得不承認，對多數(shù)耐藥菌株的治療臨床醫(yī)生仍倍感壓力。各醫(yī)院及地區(qū)的防控正在積極改善著目前的感染現(xiàn)狀，我們更期待看到國家水平的感染防控及治療方面的可喜進展。

[1] Boll EJ，Nielsen LN，Krogfelt KA，et al. Novel screening assay for in vivo selection of Klebsiella pneumonia genes promoting gastrointestinal colonisation[J]. BMC Microbiol，2011（12）：201.

[2] Akova M，Daikos GL，Tzouvelekis L，et al. Interventional strategies and current clinical experience with carbapenemase-producing Gram-negative bacteria[J]. ClinMicrobiolInfect，2012，18（5）：439-448.

[3] Kitchel B，Rasheed JK，Patel JB，et al. Molecular epidemiology of KPC-producing Klebsiella pneumoniae isolates in the United States：clonal expansion of multilocus sequence type 258[J]. Antimicrob Agents Chemother，2009，53（8）：3365-3370.

[4] Munoz-Price LS. Long-term acute care hospitals[J]. Clin Infect Dis，2009，49（3）：438-443.

[5] Wei ZQ，Du XX，Yu YS，et al. Plasmid-mediated KPC-2 in a Klebsiella pneumoniae isolate from China[J]. Antimicrob Agents Chemother，2007，51（2）：763-765.

[6] Roberts JA，Lipman J. Editorial commentary：closing the loop-a colistin clinical study to confrm dosing recommendations from PK/PD modeling[J]. Clin Infect Dis，2012，54（12）：1727-1729.

[7] Hirsch EB，Tam VH. Detection and treatment options for Klebsiella pneumoniae carbapenemases（KPCs）：an emerging cause of multidrug-resistant infection[J]. J Antimicrob Chemother，2010，65（6）：1119-1125.

[8] Liscio JL，Mahoney MV，Hirsch EB. Ceftolozane/tazobactam and ceftazidime/avibactam：two novel β-lactam/β-lactamase inhibitor combination agents for the treatment of resistant Gram-negative bacterial infections[J]. International Journal of Antimicrobial Agents，2015，46（3）：266-271.

[9] Tumbarello M，Viale P，Viscoli C，et al. Predictors of mortality in bloodstream infections caused by Klebsiella pneumonia carbapenemase-producing K. pneumoniae：importance of combination therapy[J]. ClinInfect Dis，2012，55（7）：943-950.

[10] Ah YM，Kim AJ，Lee JY. Colistin resistance in Klebsiella pneumonia[J]. International Journal of Antimicrobial Agents，2014，44（1）：8-15.

[11] Harris PNA，Tambyah PA，Paterson DL. β-lactam and β-lactamase inhibitor combinations in the treatment of extended-spectrum βlactamase producing Enterobacteriaceae：time for a reappraisal in the era of few antibiotic options?[J]. Lancet Infect Dis，2015，15（4）：475-485.

[12] Sader HS，Castanheira M，Mendes RE，et al. Ceftazidime-av ibactamactivityagainstmultidrug-resistantPseudomonasaeruginosa isolatedinU.S.medical centersin2012and2013[J]. Antimicrob Agents Chemother，2015，59（6）：3656-3659.

[13] Chalhoub H，Tunney M，Elborn JS，et al. Avibactam confers susceptibility to a large proportion of ceftazidimeresistant Pseudomonas aeruginosa isolates recovered from cystic fibrosispatients[J]. AntimicrobChemother，2015，70（5）：1596–1598.

[14] Castanheira M，Mills JC，Costello SE，et al. Ceftazidime–avibactam activity tested against Enterobacteriaceae isolates from U.S. hospitals（2011 to 2013）and characterization of β-lactamase producing strains[J]. Antimicrob Agents Chemother 2015，59（6）：3509-3517.

[15] Farrell DJ，F(xiàn)lamm RK，Sader HS，et al. Antimicrobial activity of ceftolozane–tazobactam tested against Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa with various resistance patterns isolated in U.S. hospitals（2011–2012）[J]. Antimicrob Agents Chemother，2013，57（12）：6305-6310.

[16] Sader HS，F(xiàn)arrell DJ，CastanheiraM，et al. Antimicrobial activity of ceftolozane/tazobactam tested against Pseudomonas aeruginosa and Enterobacteriaceae with various resistance patterns isolated in European hospitals （2011–12）[J]. Antimicrob Chemother，2014，69（10）：2713-2722.

[17] Wagenlehner FM，Umeh O，SteenbergenJ，et al. Ceftolozanetazobactam compared with levofloxacin in the treatment of complicated urinary-tractinfections，including pyelonephritis：a randomised，double-blind，phase 3 trial（ASPECT-cUTI）[J].Lancet，2015，385（9981）：1949-1956.