陳冰

（吉林農(nóng)業(yè)科技學(xué)院制藥工程學(xué)院 藥物化學(xué)教研室，吉林 吉林 132101）

伴隨目前環(huán)境污染加劇及人們生活習(xí)慣的改變，腦血管疾病發(fā)病人數(shù)呈逐年上升趨勢(shì)[1]。急性腦出血（acute cerebral hemorrhage，ACH）為突發(fā)性腦血管出血，一般出血點(diǎn)位于豆?fàn)詈撕臀矤詈酥g的內(nèi)囊，其病情危重且具有極高的致殘率和致死率，如未及時(shí)干預(yù)常會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果[2]。多項(xiàng)研究證實(shí)，ACH發(fā)病與全身性血管病變聯(lián)系密切，常規(guī)降顱內(nèi)壓、利尿等治療可取得不錯(cuò)效果，但遠(yuǎn)期療效欠佳[3-5]。有相關(guān)研究表明，腦出血患者的纖溶系統(tǒng)異?；钴S，體現(xiàn)在纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）和D-D二聚體（D-Dimer，D-D）的水平升高[6]。FIB是一種凝血因子，D-D是纖溶酶溶解纖維蛋白凝集塊后的一種產(chǎn)物，二者含量增高提示機(jī)體繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，體內(nèi)有出血點(diǎn)。伴隨詢證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，F(xiàn)IB和D-D的水平成為評(píng)價(jià)控制出血效果的關(guān)鍵。依達(dá)拉奉是自由基清除劑，降低缺血再灌注過程中產(chǎn)生具有對(duì)血管結(jié)果破壞作用的自由基水平，也可抑制ACH患者的血管炎癥反應(yīng)，保護(hù)出血損傷的腦組織和血管，納洛酮是阿片受體拮抗劑，可以促進(jìn)神經(jīng)功能和血流恢復(fù)。依達(dá)拉奉和納洛酮聯(lián)用可降低腦出血患者FIB和D-D水平，減少腦出血促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)[7]。本次研究旨在探討納洛酮聯(lián)合依達(dá)拉奉對(duì)急性腦出血患者的療效及FIB、D-D水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月-2017年3月本院收治的150例急性腦出血患者。隨機(jī)平均分為研究組及對(duì)照組。其中，對(duì)照組75例。男性50例，女性25例；平均（69.2±2.3）歲；出血部位：豆?fàn)詈思皻?0例，丘腦18例，腦葉27例；美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）評(píng)分病情程度分級(jí)：輕度23例、中度36例、重度16例。研究組75例。男性55例，女性20例，平均（70.3±1.9）歲；出血部位：豆?fàn)詈思皻?8例，丘腦19例，腦葉28例；NIHSS評(píng)分病情程度分級(jí)：輕度21例、中度41例、重度13例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)[8]：①臨床癥狀和檢查均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)第4次腦血管會(huì)議制定的腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)；②影像學(xué)檢查顯示出血部位在基底節(jié)區(qū)或腦葉；③出血量＞15 ml；④首發(fā)腦出血，之前未進(jìn)行任何治療；⑤患者及其家屬均了解該研究并同意配合。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦腫瘤、腦外傷出血及蛛網(wǎng)膜下腔出血；②以往有腦神經(jīng)疾病或重度昏迷；③嚴(yán)重的心肺及肝腎功能不全；④對(duì)本研究過程中所用藥物過敏者。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者行微創(chuàng)血腫清除術(shù)，術(shù)后給予腦保護(hù)劑、降壓藥及吸氧等常規(guī)治療。在該基礎(chǔ)上研究組加用依達(dá)拉奉注射液（南京先聲東元制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20050280；30 mg/支）靜滴，每次用250 ml生理鹽水將30 mg依達(dá)拉奉注射液稀釋后注射，2次/d，納洛酮（成都苑東藥業(yè)藥業(yè)有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20053316 ；0.4 mg/1 ml），首次劑量 0.3 mg/（kg·d），用藥3 d劑量減少至3 mg/d。兩組患者均接受治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定

比較兩組治療前后血清炎癥因子、超氧岐化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、FIG及D-D水平，比較兩組患者治療總有效率，同時(shí)對(duì)比兩組治療前后NIHSS及Fugl-Meyer評(píng)分。參考相關(guān)文獻(xiàn)以治療前后NIHSS評(píng)分下降率和臨床癥狀體征改善程度為療效標(biāo)準(zhǔn)[9]：①治愈：治療后的NIHSS評(píng)分較治療前下降率達(dá)≥90.0%，患者癥狀體征基本消失；②顯效：NIHSS評(píng)分下降率在45.0%～90.0%，患者癥狀及體征有所減輕；③有效：治療后的NIHSS評(píng)分下降率在18.0%～45.0%，患者癥狀及體征稍有改善；④無效：治療后NIHSS評(píng)分下降率＜18.0%或增加，患者癥狀體征無改善或加重。治療總有效率=（治愈率+顯效率+有效率）×100.0%。神經(jīng)功能采用NIHSS進(jìn)行評(píng)定，總分為42分，主要對(duì)意識(shí)狀態(tài)、腦神經(jīng)功能及肢體運(yùn)動(dòng)能力進(jìn)行評(píng)價(jià)，分?jǐn)?shù)與神經(jīng)缺損越嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)或獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療總有效率比較

研究組高于對(duì)照組（χ2=5.808，P=0.016）。見表1。

表1 兩組患者的治療總有效率比較 [n =75，例（%）]

2.2 兩組患者治療前后的NIHSS和Fugl-Meyer評(píng)分比較

兩組患者治療前的NIHSS和Fugl-Meyer評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）；治療后，研究組患者的NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），F(xiàn)ugl-Meyer評(píng)分高于對(duì)照組。見表2。

表2 兩組患者治療前后的NIHSS和Fugl-Meyer評(píng)分比較 （n =75，±s）

表2 兩組患者治療前后的NIHSS和Fugl-Meyer評(píng)分比較 （n =75，±s）

注：?與治療前比較，P ＜0.05

?

兩組患者治療前FIB、D-D治療前水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后研究組FIB水平高于對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），D-D水平則低于對(duì)照組患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者血漿FIB及D-D水平的對(duì)比 （n =75，g/L，±s）

表3 兩組患者血漿FIB及D-D水平的對(duì)比 （n =75，g/L，±s）

注：?與治療前比較，P ＜0.05

?

2.4 兩組治療后氧化應(yīng)激產(chǎn)物及炎癥因子的比較

治療后研究組C-反應(yīng)蛋白(C-Reactive protein，CRP）、 腫 瘤 壞 死 因 子 α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白細(xì)胞介素（Interleukin-6，IL-6）及白細(xì)胞介素（Interleukin-6，IL-8）水平低于對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），同時(shí)研究組SOD、MDA水平均低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療后氧化應(yīng)激產(chǎn)物及炎癥因子的比較 （n =75，±s）

表4 兩組治療后氧化應(yīng)激產(chǎn)物及炎癥因子的比較 （n =75，±s）

?

續(xù)表4

3 討論

腦出血占腦卒中發(fā)病總數(shù)的30%，為非外傷因素如高血壓或血管內(nèi)皮硬化導(dǎo)致的腦血管破裂出血。其臨床發(fā)病率高，患者主要表現(xiàn)為視力模糊、精神萎靡等，隨著疾病進(jìn)展出現(xiàn)顱內(nèi)壓升高，病死率及致殘率極高，嚴(yán)重危害患者生命及健康。發(fā)生ACH的患者易出現(xiàn)腦組織的結(jié)構(gòu)性損傷，導(dǎo)致血流速度下降。腦部血管結(jié)構(gòu)破壞產(chǎn)生出血灶引發(fā)顱內(nèi)血腫可直接破壞、壓迫腦組織，導(dǎo)致局部腦組織出現(xiàn)缺血壞死[10]。多項(xiàng)研究證實(shí)[11-13]，腦出血所致的腦損傷機(jī)制可分兩個(gè)方面：①腦組織由于血腫塊的壓迫缺血導(dǎo)致胞外Ca2+內(nèi)流增加，從而提高膜磷脂酶活性，促進(jìn)花生四烯酸生成和釋放，使體內(nèi)白三烯、前列腺素濃度上升，加強(qiáng)脂質(zhì)過氧化，自由基生成增加，誘發(fā)腦組織水腫及細(xì)胞凋亡，并可刺激炎癥因子釋放，增加腦部微循環(huán)血管的通透性，導(dǎo)致大量炎癥物質(zhì)透過血腦屏障進(jìn)入腦組織，引發(fā)炎癥反應(yīng)；②壓迫所致的缺血缺氧所致自由基大量生成，而機(jī)體清除自由基能力減弱，造成自由基平衡被打破，導(dǎo)致氧自由基、醇自由基等呈瀑布式增加，加重腦組織損傷。常規(guī)手術(shù)治療雖能夠緩解患者近期病情，但是遠(yuǎn)期效果欠佳。

D-D是纖維蛋白水解后的一種小分子產(chǎn)物，其水平升高通常告知機(jī)體的纖溶功能亢進(jìn)和凝血功能異常。D-D不僅能夠阻止紅細(xì)胞聚集形成血栓，還參與多種炎癥反應(yīng)的信號(hào)傳導(dǎo)，其水平升高造成腦組織自由基損傷和纖溶、凝血功能異常的重要原因。有研究指出，血漿FIB、D-D水平是評(píng)價(jià)急性腦出血患者最優(yōu)指標(biāo)[14]。但以往的控制腦血壓、清除顱內(nèi)血腫及抗感染等一般治療并不能夠有效控制FIB、D-D的水平。依達(dá)拉奉是腦梗死治療中常用的腦保護(hù)劑，具有較強(qiáng)的清除羥自由基和抗氧化作用，其含有親脂基團(tuán)，經(jīng)靜脈滴注給藥后，血腦屏障透過率高達(dá)60.0%[15-17]，可有效清除腦缺血組織和再通組織周邊的大量羥自由基，減輕腦神經(jīng)細(xì)胞損傷，同時(shí)能夠抑制黃嘌呤氧化酶及次黃嘌呤氧化酶活性，降低自由基生成，促進(jìn)前列腺素產(chǎn)生，抑制白細(xì)胞三烯產(chǎn)生，使羥自由基生成減少，降低MDA及一氧化氮合酶活性，阻斷脂質(zhì)過氧化過程，進(jìn)而減輕腦細(xì)胞、腦神經(jīng)細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，改善腦組織水腫，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。納洛酮是阿片受體拮抗劑，可穿透血腦屏障，與腦組織中阿片受體結(jié)合后使內(nèi)源性腦啡肽失去作用，能夠加快患者的呼吸，改善患者腦組織血流灌注，加快心率，能夠發(fā)揮降低顱內(nèi)壓等作用[18-19]。此外NAKAJIMA等發(fā)現(xiàn)，改善腦組織血液循環(huán)后能夠有效降低血清氧化應(yīng)激產(chǎn)物水平，能夠進(jìn)一步降低自由基的生成[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組血清炎癥物質(zhì)、氧化應(yīng)激產(chǎn)物低于對(duì)照組，表明納洛酮聯(lián)合依達(dá)拉奉能夠通過抑制脂質(zhì)氧化改善局部病灶的血流量。本研究中觀察組治療后血漿D-D水平低于對(duì)照組，F(xiàn)IB水平高于對(duì)照組，說明納洛酮聯(lián)合依達(dá)拉奉能通過清除自由基及抑制炎癥因子釋放緩解纖溶功能亢進(jìn)，改善凝血功能對(duì)出血灶具有穩(wěn)定作用。治療后研究組總有效率及Fugl-Meyer評(píng)分高于對(duì)照組，NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，表明二者聯(lián)合用藥能改善患者神經(jīng)功能缺損程度及生活質(zhì)量，同時(shí)提高治療有效率。

綜上所述，納洛酮聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦出血療效顯著，可有效降低患者血漿FIB、D-D水平，改善患者神經(jīng)功能缺損，提高生活治療，值得臨床推廣使用。

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