劉曙艷，周雪紅，陳潔

[河南理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院（焦作市第二人民醫(yī)院） 內(nèi)分泌科一區(qū)，河南 焦作 454001]

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是1種常見的內(nèi)分泌代謝性疾病，且發(fā)病率逐年升高。糖尿病患者自身免疫功能低下，若發(fā)生肺部感染，將嚴(yán)重威脅生命健康[1]。持久的高血糖會進一步造成能量代謝障礙和高炎性狀態(tài)，對機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定產(chǎn)生破壞作用，使病情惡化甚至引發(fā)死亡[2]。20世紀(jì)90年代世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）提出強化胰島素治療方案（intensive insulin therapy，IIT），美國臨床內(nèi)分泌協(xié)會和美國糖尿病協(xié)會聯(lián)合提出的新指南中說明，對糖尿病合并重癥的患者建議血糖控制在7.8～10.0 mmol/L。2013年中國2型糖尿病防治指南，說明IIT方案包括，餐時聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素方案和胰島素泵強化方案。但哪1種方案更適合糖尿病合并重癥肺部感染患者研究較少，本研究通過比較胰島素泵強化治療和餐時聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療方案的治療效果和預(yù)后，將糖尿病合并重癥肺部感染患者的血糖控制在7.8～10.0 mmol/L，并探討其對患者治療效果和預(yù)后及對炎癥因子的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年11月-2016年10月在河南理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的糖尿病合并重癥肺部感染患者172例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合重癥肺部感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，經(jīng)臨床表現(xiàn)，影像學(xué)檢查及痰培養(yǎng)證實，住院期間常規(guī)留取痰培養(yǎng)標(biāo)本3次；②符合WHO糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有自身免疫性疾??；②患者凝血功能障礙；③嚴(yán)重創(chuàng)傷或手術(shù)患者；④伴有精神類疾病患者；⑤惡性腫瘤患者；⑥使用激素治療患者。將172例患者隨機分為對照組（n=86）和觀察組（n=86）。其中，對照組患者應(yīng)用睡前甘精胰島素（來得時，法國賽諾菲安萬特制藥有限公司）聯(lián)合3餐前門冬胰島素（諾和銳，丹麥諾和諾德公司）皮下注射方案，觀察組患者應(yīng)用內(nèi)裝門冬胰島素（諾和銳，丹麥諾和諾德公司）的胰島素泵（美國美敦力公司）強化治療方案。全體患者均簽署知情同意書，并通過本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 血糖控制治療對照組患者應(yīng)用睡前甘精胰島素[2.00 u/（kg·d）]起始劑量，聯(lián)合3餐前門冬胰島素（0.05 u/kg）皮下注射控制血糖，再根據(jù)每日監(jiān)測的血糖結(jié)果，調(diào)整胰島素的用量。觀察組患者應(yīng)用短期胰島素泵強化治療，由專業(yè)的內(nèi)分泌科醫(yī)生，根據(jù)患者體重，結(jié)合患者目前身體狀況和感染程度、空腹血糖及年齡等，設(shè)定基礎(chǔ)量，再根據(jù)晝夜節(jié)律性，分配每小時胰島素泵入劑量，餐前給予的餐時胰島素量根據(jù)餐前監(jiān)測血糖結(jié)果，臨時泵入小劑量胰島素。動態(tài)血糖監(jiān)測患者血糖水平，每天調(diào)整胰島素每小時用量。將兩組患者的空腹血糖目標(biāo)控制在7.8～10.0 mmol/L?；颊呷缭谘芯科陂g出現(xiàn)低血糖，即末梢血血糖＞3.9 mmol/L，應(yīng)記錄低血糖的發(fā)生率。

1.2.2 各項指標(biāo)檢測①入院第1、3及7天，清晨空腹抽取肘靜脈血3～5 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測白細胞介素6（interleukelin-6，IL-6）、白細胞介素8（interleukelin-8，IL-8）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）；②第1、3及7天，均行支氣管肺泡灌洗，術(shù)中提取灌洗液，同樣檢測其中IL-6、IL-8及TNF-α水平。

1.3 評價指標(biāo)

第1、3及7天的血清和肺泡灌洗液中的IL-6、IL-8、TNF-α水平。用動態(tài)血糖監(jiān)測儀監(jiān)測兩組患者血糖并記錄每日空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG），并計算每天血糖的波動程度，包括標(biāo)準(zhǔn)差（S）和極差（△）。對兩組患者的低血糖發(fā)生率、血糖的達標(biāo)時間、28 d病死率進行比較。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析或t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，影響因素的分析用多因素Logistic回歸模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本資料比較

性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、住院時間、入院時急性生理與慢性健康評分（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）、入院時基礎(chǔ)血糖、動脈血二氧化碳分壓PaCO2及病原菌分布的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組患者不同時間段血清各炎癥因子比較

采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析：①不同時間的IL-6、IL-8、TNF-α均值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=310.624、500.244和291.043，均P=0.000）；②兩組間3個指標(biāo)均值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=66.714、115.390和90.165，均P=0.000），對照組均值更高；③兩組3個指標(biāo)均值變化趨勢差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=21.637、29.716和6.699，均P=0.000）。進一步采用配對t檢驗，對照組中血清IL-6、IL-8、TNF-α水平入院后第3天和第1天比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；第7天和第1天、第3天比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組中血清IL-6、IL-8、TNF-α水平，入院后第3天和第1天比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），第7天和第1天、第3天比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；說明對照組的血清各個炎癥因子水平第3天較第1天均無改善，而在第7天降低，但是觀察組中血清各個炎癥因子水平，隨著時間的延長，呈下降趨勢。觀察組患者的IL-6、IL-8、TNF-α下降水平優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表 2和圖 1。

表1 兩組患者一般資料的比較 （n =86）表1 兩組患者一般資料的比較 （n =86）

2.3 兩組患者不同時間段肺泡灌洗液各炎癥因子比較

采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析：①不同時間的IL-6、IL-8、TNF-α均值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=620.385、533.286和535.962，均P=0.000）；②兩組間3個指標(biāo)均值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=115.291、102.365和98.171，均P=0.000），對照組均值更高；③兩組3個指標(biāo)的均值均值變化趨勢有差異（F=36.602、39.068和28.359，均P=0.000）。進一步采用配對t檢驗，對照組肺泡灌洗液中IL-6、IL-8、TNF-α水平入院后第3天和第1天比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），第7天和第1天、第3天比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組肺泡灌洗液中IL-6、IL-8、TNF-α水平，入

院后第3天與第1天比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），第7天和第1天、第3天比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；說明對照組的肺泡灌洗液各個炎癥因子水平第3天較第1天均無改善，而在第7天時降低，但是觀察組中肺泡灌洗液各個炎癥因子水平，隨著時間的延長，呈下降趨勢。觀察組患者的IL-6、IL-8、TNF-α下降水平優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表3和圖2。

表2 兩組患者不同時間段血清各炎癥因子的比較 （n =86，±s）

表2 兩組患者不同時間段血清各炎癥因子的比較 （n =86，±s）

注：1）與第1天比較，P ＜0.05；2）與第3天比較，P ＜0.05；3）與對照組比較，P ＜0.05

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圖1 兩組患者不同時間段血清各炎癥因子的變化趨勢

2.4 院后應(yīng)用動態(tài)血糖監(jiān)測儀

每天記錄血糖的變化，記錄血糖達標(biāo)時間觀察組（3.45±1.32）d，比對照組（5.67±1.55）d的時間短（t=-10.122，P=0.000）；同時觀察組有6例（7.0%）患者發(fā)生低血糖，對照組7例（8.1%）患者發(fā)生低血糖，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.083，P=0.073）；觀察組28 d內(nèi)死亡10例（病死率11.6%），對照組死亡21例，（病死率24.42%），觀察組低于對照組（χ2=4.761，P=0.029）；兩組患者血糖波動指標(biāo)比較，可見兩組的S和△在應(yīng)用胰島素治療比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，當(dāng)空腹血糖達標(biāo)后，觀察組患者的S和△均低于對照組（t=-4.391和 -4.158，均P=0.000）。見表 4。

表3 患者不同時間段肺泡灌洗液各炎癥因子的比較 （n =86，±s）

表3 患者不同時間段肺泡灌洗液各炎癥因子的比較 （n =86，±s）

注：1）與第1天比較，P ＜0.05；2）與第3天比較，P ＜0.05；3）與對照組比較，P ＜0.05

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2.5 不同患者各指標(biāo)比較

死亡患者入院時APACHE Ⅱ評分、血糖達標(biāo)時間、第3、7天FPG水平、血糖波動指標(biāo)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；第1天FPG水平和低血糖發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

圖2 組患者不同時間段肺泡灌洗液各炎癥因子的變化趨勢

表4 兩組患者血糖波動指標(biāo)比較 （n =86，±s）

表4 兩組患者血糖波動指標(biāo)比較 （n =86，±s）

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表5 不同結(jié)局患者各項指標(biāo)比較

2.6 對影響患者死亡因素進行Logistic回歸分析

以死亡為因變量（死亡=1，存活=0），以表5兩組有差異的指標(biāo)：入院時APACHE Ⅱ評分、血糖達標(biāo)時間、第7天△、第7天S和入院第7天FPG水平為自變量，自變量全部為連續(xù)型的計量資料納入回歸模型。結(jié)果顯示，血糖達標(biāo)時間、第7天△、入院第7天FPG水平的回歸結(jié)果（P＞0.05），說明這3個指標(biāo)無獨立作用，而入院時APACHE Ⅱ評分（P=0.003）和血糖變異指標(biāo)S（P=0.007）納入到回歸方程，且這兩個因素其O^R值均＞1，代表其為危險l因素；95%CI的下限都＞1，說明2個因素為患者死亡的危險因素。見表6。

表6 患者死亡影響因素Logistic回歸分析

3 討論

糖尿病可引起代謝紊亂、體質(zhì)長久消耗使免疫功能減退，容易合并各種感染[4]。糖尿病并發(fā)肺部感染的發(fā)生率較高，一旦出現(xiàn)重癥肺部感染，糖尿病患者的死亡率將會升高。重癥肺部感染中，在病情進展中，炎癥因子所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)起著重要的作用[5]。據(jù)統(tǒng)計，IL-6在急性肺損傷和高危患者的血清及肺泡灌洗液中含量十分高[6]。IL-6在炎癥反應(yīng)中的作用主要體現(xiàn)在其對機體多種細胞產(chǎn)生促炎影響和促進釋放急性反應(yīng)蛋白[7]。IL-8是趨化因子家族中的1種蛋白質(zhì)，可以使白細胞的游走存活，過氧化物因此被嗜中性粒細胞促進形成，繼而相關(guān)因子由溶酶體釋放出來，導(dǎo)致嗜中性粒細胞被活化以及趨化[8]，引起IL-8的進一步分泌，增強炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致氣道慢性炎癥和持續(xù)損傷。而肺部感染時，TNF-α的產(chǎn)生增多是由巨噬細胞激活引起，可促進炎癥細胞游走、黏附和浸潤，從而引起肺損傷，所以在肺部感染時，TNF-α水平不同程度的增高[9]。

糖尿病合并重癥感染時，血糖的波動會影響抗感染的效果。而且血糖波動性越大，越能促進糖尿病相關(guān)慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。在本研究中，胰島素泵強化組（觀察組）患者的血糖波動性低于對照組患者，在死亡因素Logistic回歸分析中，得到血糖變異指標(biāo)是死亡的危險因素，說明血糖波動較大的糖尿病合并重癥肺部感染患者死亡率較高。

在強化治療的選擇上，根據(jù)2013年的中國糖尿病防治指南，筆者選擇應(yīng)用專業(yè)的美敦力胰島素泵進行強化治療和甘精胰島素聯(lián)合3餐前短效胰島素最為對照方案進行比較。甘精胰島素是1種目前臨床常用的長效胰島素類似物，皮下注射后理論上可維持＞24 h，血藥濃度相對平穩(wěn)，無峰值現(xiàn)象[10]。但是應(yīng)用胰島素泵控制血糖能夠根據(jù)人體的晝夜節(jié)律性設(shè)定每小時不同的胰島素劑量，模擬人胰島分泌的狀態(tài)，能夠隨時調(diào)整，若測得血糖增高時可臨時補充小量胰島素降低瞬時血糖，佩戴方便，不用每次皮下注射，減少患者痛苦的同時避免多次皮下注射的感染、出血風(fēng)險。從本研究中可以看到，胰島素泵強化治療血糖的達標(biāo)時間短于對照組血糖達標(biāo)時間。

綜上所述，胰島素泵強化治療可改善糖尿病合并重癥肺部感染患者的病情，降低血清和局部炎癥因子水平，縮短血糖達標(biāo)時間，減少血糖的波動，從而降低病死率。但本研究受樣本量及時間限制，需對血糖控制時間進一步深入探討研究，以獲得最佳治療方法。

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