張芳 趙忠熙 楊衛(wèi)麗

摘 要：本文通過不同的工藝手段將液體藥物二烯丙基三硫醚（diallyltrisulfide ，DATS）制備成固體制劑，并進一步通過流動性、穩(wěn)定性和體外溶出實驗對制劑進行評價。筆者選擇liquid-solid固體制劑固體制劑制備方法制備載藥顆粒，該固體制劑均有較高的載藥能力和穩(wěn)定性，載藥量為14.59%±0.11%，在30℃，60%RH的恒溫恒濕環(huán)境內存放，制劑中二烯丙基三硫醚含量下降明顯，而在5℃冷藏環(huán)境下，藥物含量變化較小，表現(xiàn)出較高的穩(wěn)定性。通過該方法成功將液體藥物DATS制備成不同的固體制劑，為該化合物的產(chǎn)品開發(fā)提供更多可能性，同時也為后期更穩(wěn)定和性質更優(yōu)良處方的發(fā)現(xiàn)提供數(shù)據(jù)基礎。

關鍵詞：二烯丙基三硫 顆粒劑 重復性 穩(wěn)定性 溶出度

中圖分類號：O623.82 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2018）07（a）-0080-03

大蒜是一種藥食同源性植物，在我國有悠久的使用歷史。大蒜為中藥名，出自《本草經(jīng)集注》。2015版《中華人民共和國藥典》中也收載有此中藥的藥典標準。大蒜中主要有效成分為有機硫類，這類化合物在食用和藥用方面均受到廣泛關注。二烯丙基三硫（diallyl trisulfide，DATS）是一種存在于大蒜、洋蔥等物質中的揮發(fā)油類有機硫化合物之一[1]。該化合物在多種疾病治療領域均有一定的療效，比如抗腫瘤[2]、降糖[3]、抗炎[4]和抗氧化[5]等。該化合物本身所具有的一些理化性質限制了其在臨床中的廣泛應用，如在長期存放易揮發(fā)性造成了藥物主成分的揮散，從而引起制劑質量的明顯變化。另外，高濃度時揮發(fā)油的強烈刺激性，可能導致惡心嘔吐等不良反應，使得其臨床應用的患者依從性降低[6]。本文所用模型藥物DATS為淺黃色液體，在弱酸和中性環(huán)境較穩(wěn)定，而在熱或堿性條件下水解迅速，也有文獻提示該化合物在有機溶劑和可溶性淀粉中性質較為穩(wěn)定[7]。另外，揮發(fā)油難溶于水性介質或輔料，制備成液體制劑需要較多助溶劑，且液體制劑的儲存便利性和長期臨床應用的依從性都不及固體制劑。將液體揮發(fā)油類藥物制備成固體粉末具有以下優(yōu)勢：（1）減少揮發(fā)性成份的揮散，延長保質期并降低刺激性；（2）減少揮發(fā)性物質和外界環(huán)境的接觸防止變質；（3）制備成粉末狀顆粒更適合進一步開發(fā)成其他常用制劑形式，如片劑、膠囊等。

Liquid-solid系統(tǒng)是近年來發(fā)展的一種制劑形式，更適于液體藥物，難溶性藥物制劑的開發(fā)[8]。該系統(tǒng)制備簡單，而且重現(xiàn)性高[9]。常用到多孔性吸附材料進行液體吸附，比如，常用輔料多孔二氧化硅syloid FP244最高具有自身質量9倍的液體吸附能力[10]。本文以DATS為模型藥物，期望這種制備簡單，重現(xiàn)性高的Liquid-solid固體制劑制備方法能夠在揮發(fā)性液體藥物的制劑開發(fā)中廣泛應用。并篩選多種輔料，將DATS制備成顆粒，以載藥量，包封率和長 期存放穩(wěn)定性為制劑制藥評價指標，并通過體外溶出實驗初步評價制劑的可開發(fā)性。

1 主要儀器和材料

DATS（江蘇正大清江制藥有限公司）；微晶纖維素（MCCPH101，日本旭化成制藥珠式會社）；乳糖（200目，F(xiàn)oremost Farms USA）；二氧化硅載體syloid FP244（美國Grace Ltd.產(chǎn)品）；DH系列干法造粒機（秦皇島，中國）；恒溫干燥箱（上海精宏實驗設備有限公司）；ZRS-8G溶出儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；ZRS-8GD溶出儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；電子天平（METTLER TOLEDO MS204S）；磁力攪拌（德國Ika技術有限公司）。

2 實驗方法

2.1 載體輔料的優(yōu)化

分別選擇不同的輔料和DATS混合研磨制備成載藥顆粒，直至顆粒表面泛油明顯。最大吸附量用液體載藥因子（Liquid load factor，Lf）表示。計算公式如下：Lf=W/Q， 液體量（W），固體載體用量（Q）[11]。綜合以上考查指標，處方微晶纖維素，乳糖，二氧化硅載體syloid FP244三者按5∶5∶1比例混合制備的固體顆粒，載藥性能，流動性均較好，可以用于后續(xù)處方的篩選。

2.2 干法制粒制備載藥顆粒

根據(jù)最大吸附量，稱取處方量混合載體。將混合載體少量多次添加到一定量液體藥物，并伴隨連續(xù)攪拌，通過研磨得濕顆粒。濕顆粒用少量syloid FP244包覆濕顆粒，以吸收多余的液體藥物。最終混合物通過干法造粒機制備成干燥顆粒，過20目篩整粒，得最終制劑。制備三批不同處方，編號為LS1，LS2和LS3。以上三個處方分別選擇Tween-80，TPGS和plurnic F408作為增溶劑，進一步通過流動性及吸附性能指標（休止角和卡爾指數(shù)）評價所選擇輔料。

2.3 溶出度考查

通過溶出度對以上三個處方進行初步篩選。溶出方法如下：將含藥固體制劑充填于0#腸溶膠囊，取樣時間點為5min，10min，15min，30min，45min，60min，120min，180min，預設溫度為（37±0.5）℃。到預設時間點，取出5mL溶出介質，0.45μm水系濾膜濾過后HPLC進行分析，同時在溶出杯中補充等體積37℃預熱空白溶出介質。較濃溶液點用空白介質稀釋合適倍數(shù)后測定，每次試驗平行三次。

2.4 處方重復性、穩(wěn)定性及溶出度測定

該方法制備制劑快速簡便，能夠較好地保持藥物不揮散。因此，按照制備處方，每批處方重復三次，重復處方編號為LS1，LS2和LS3。置于30℃，RH60%恒溫恒濕箱內考查藥物存放長期穩(wěn)定性。5℃實驗冰箱內進行冷藏環(huán)境下藥物穩(wěn)定性實驗考查。

3 結果

3.1 顆粒劑流動性評價

休止角測定法：注入法測定顆粒劑休止角，來評價顆 粒流動性。休止角越小，流動性越好，一般認為θ≤30° 時流動性好，θ≤40°時可以滿足生產(chǎn)過程中的流動性需 求?？栔笖?shù)測定法：卡爾系數(shù)=（振實密度-松密度）/振實密度?？栔笖?shù)反應了物料的流動性，5%～15%流動性極好，12%～16%流動性好，18%～21%流動性一般。 23%～35%流動性差，>40%流動性較差。顆粒劑制備后的 流動性評價結果顯示，LS1處方流動性較其他處方更優(yōu)。

3.2 溶出度考查

以LS1、LS2、LS3三個處方進行溶出度考查，腸溶制劑以其3h的藥物累計溶出度作為評價指標。3h的藥物累計溶 出度分別為84.47%，60.53%和70.23%。LS1處方在3h內的 累計溶出度達到80%以上，較其他兩個處方明顯更高。同 樣比例的增溶劑，Tween-80顯示出更好的增溶效果。以上 結果提示，LS1處方具有可開發(fā)的可能性。

3.3 處方重復性

為進一步驗證處方的可重現(xiàn)性，按LS1處方進行三批同樣實驗，處方編號為LS7，LS8和LS9，測定其載藥量分別為14.59%±0.11%，14.60%±0.73%和14.33%±0.49%，RSD分別為0.75，5.00和3.42。結果可見，制劑具有較高重復性（RSD≤5%）。

3.4 重復處方加速穩(wěn)定性和長期穩(wěn)定性

考查結果如下表。從表中可見，在30℃下儲存，藥物含量含量下降顯著，而在5℃環(huán)境下，制劑含量變化幅度較小，表現(xiàn)出較高的穩(wěn)定性。結果和原料藥穩(wěn)定性評價的結果一致，提示該藥物原料藥和相應制劑應在低溫或冷藏條件下密封存放。

3.5 重復處方溶出實驗

該制劑3h內在腸溶性介質中釋放完全（累積釋放率>90%），三批重復處方并無顯著性差異，符合腸溶制劑評價的需要。

4 結語

在液-固體系研究的基礎上，選擇具有良好流動性和一定液體吸附能力的固體賦形劑，將液體藥物DATS制備成固體顆粒。本文成功地將多孔材料和常用的固體輔助材料結合起來，在一定程度上提高了一般固體輔助材料對液體的吸附性能，同時保證了良好的外觀和流動性。充分考慮化合物的揮發(fā)性和水溶性差，在制劑中加入少量（處方藥和增溶劑比例為1∶10）增溶劑，增加藥物的分散性，并具有一定的輔助作用。在藥物溶解。雖然處方完全掩蓋了藥物的刺激性氣味，但顆粒的流動性基本上滿足配方要求。結合溶出度和穩(wěn)定性研究，對制劑進行了全面評估。該顆粒在冷藏條件下具有良好的穩(wěn)定性，并且在規(guī)定時間內的累積溶解速率滿足制備要求?？梢赃M一步開發(fā)顆粒制劑，例如填充膠囊，壓片和制備成臨床常用的制劑形式。該方法制備的制備載藥固體顆粒，后期更穩(wěn)定。更優(yōu)選處方的發(fā)現(xiàn)提供了物質基礎該方法可以很大程度地改善藥物的穩(wěn)定性并掩蓋揮發(fā)性油類藥物的難聞氣味。以上常規(guī)劑型的制備目前國內外均已有大生產(chǎn)的經(jīng)驗，將以上處方進行工業(yè)轉化較為容易。但在針對本化合物的研究中，由于化合物本身具有較高的揮發(fā)性，固體制劑在穩(wěn)定性方面仍有待改善，同時制劑的體內動力學數(shù)據(jù)也應及時完善。

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