劉學芳　馮素香　田燕歌　董浩然　鄭萬春

(河南中醫(yī)藥大學呼吸疾病診療與新藥研發(fā)河南省協(xié)同創(chuàng)新中心　河南省中醫(yī)藥防治呼吸病重點實驗室，河南　鄭州　450046)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是老年人高發(fā)的一種可預防和治療的疾病，以持續(xù)存在的呼吸道癥狀和氣流受限為特征，與暴露于有害顆?；驓怏w引起的氣道和(或)肺泡異常有關(guān)〔1〕。肺泡擴張融合是COPD肺組織的主要病理改變之一，肺泡表面活性物質(zhì)(PS)對于維持肺泡結(jié)構(gòu)穩(wěn)定具有重要作用，故COPD中肺泡結(jié)構(gòu)的改變必然與PS的分泌和(或)功能異常密切相關(guān)。PS主要由肺泡Ⅱ型上皮細胞(AT-Ⅱ)合成和分泌，脂質(zhì)占90%左右，大部分為磷脂，其主要成分是磷脂酰膽堿(PC)，在降低肺泡氣-液界面的表面張力上起主要作用；蛋白約占10%，主要為肺泡表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白(SPs)，目前已發(fā)現(xiàn)的蛋白包括SP-A、SP-B、SP-C 和SP-D，雖然SPs占的比例小，但其功能卻很豐富，具有親水性的SP-A和SP-D除了調(diào)節(jié)磷脂的分泌之外，還參與免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應，具有疏水性SP-B和SP-C能夠促進磷脂吸附并分布到肺泡氣-液界面，降低肺泡表面張力，磷脂和蛋白質(zhì)含量的相對穩(wěn)定在維持肺泡結(jié)構(gòu)和功能方面起主要作用〔2〕。PS 儲存于板層小體中，由板層小體分泌到肺泡腔，具有降低肺泡表面張力，維持大小不等肺泡結(jié)構(gòu)的相對穩(wěn)定等作用，其表達異常使肺泡表面張力改變，導致肺泡結(jié)構(gòu)塌陷，而臨近的肺泡過度擴張而致肺氣腫〔3〕。

1　PS的影響因素

PS 的表達及功能受多種因素的影響，吸煙、環(huán)境污染、慢性缺氧、炎癥等因素均可引起其合成、分泌異常，從而引起肺泡異常擴張、肺泡結(jié)構(gòu)破壞，促進COPD 的發(fā)生發(fā)展。吸煙是肺泡表面活性物質(zhì)降低的誘因之一，吸煙者血漿SP-A升高，而在兩年的隨訪中，繼續(xù)吸煙者較戒煙者高〔4〕。缺氧是影響PS 表達的另一主要因素，缺氧導致AT-Ⅱ破壞，PS表達異常。環(huán)境污染(臭氧、有害顆粒等)能影響SP-A的表達，并改變其功能，低濃度的PM2.5長期暴露的大鼠肺組織PC含量明顯降低〔5〕。炎癥造成的水腫和黏液過度分泌加速PS的分解和清除，導致肺臟PS減少〔6〕。

2　PS與COPD

PS相關(guān)蛋白的表達能夠反映COPD的進展和嚴重程度。研究表明，COPD穩(wěn)定期患者血清SP-D水平與BODE指數(shù)呈正比，表明循環(huán)的SP-D能夠反映COPD的嚴重程度〔7〕；且SP-D能夠區(qū)分COPD和其他呼吸道癥狀或疾病，可作為臨床診斷COPD的生物標志物〔8〕。肺氣腫大鼠AF-Ⅱ空泡化、板層小體減少，SP-A、SP-B 減少，隨病情改善可有所恢復〔9〕。SPs的表達變化與其生理功能相關(guān)。

2.1參與宿主防御，與免疫應答和炎癥反應有關(guān)PS參與固有免疫過程，包括炎癥因子的分泌和轉(zhuǎn)錄因子的活性，在COPD炎癥網(wǎng)絡中發(fā)揮重要作用。SP-A表面有巨噬細胞的特異性結(jié)合位點，當病原入侵時能夠?qū)⒉≡蔬f給巨噬細胞進行吞噬作用，SP-A可通過氣液平面進入血液循環(huán)，慢性支氣管炎患者血清SP-A升高，而支氣管肺泡灌洗液(BALF)中降低〔10〕。COPD患者呼出粒子中SP-A 濃度降低，氣道表面防御功能受損，增加了患者急性加重的易感性〔11〕。SP-C的缺乏促進肺泡Ⅱ型細胞炎癥因子的分泌，并且在LPS反復刺激下炎癥反應持續(xù)存在〔12〕。COPD患者肺泡Ⅱ型細胞凋亡增加，SP-C陽性細胞百分比較無癥狀的吸煙者和不吸煙者明顯降低〔13〕。SP-D在肺的固有免疫應答中起關(guān)鍵作用，SP-D缺陷小鼠表現(xiàn)出巨噬細胞的異常聚集及淋巴細胞浸潤、細胞因子的活化和募集，從而引起肺氣腫的發(fā)生〔14〕。

2.2維持肺泡形態(tài)，與氣流受限程度相關(guān)肺功能是反映患者肺順應性和氣流受限程度的指標，包括用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼氣容積(FEV1)占預計值的百分比(FEV1%)、FEV1/FVC等。研究表明，PS與患者氣流受限程度密切相關(guān)，吸煙者和吸煙的COPD 患者肺組織SP-A蛋白表達量降低，經(jīng)驗證發(fā)現(xiàn)其肺組織中AT-Ⅱ增多，但分泌SP-A的AT-Ⅱ比例減少，F(xiàn)EV1%降低〔15〕；SP-B的主要生理作用為促進磷脂在肺泡表面形成穩(wěn)定的單分子層，從而降低肺泡表面張力、增加肺順應性〔16〕。BALF中前表面活性蛋白(pro-SFTP)B表達與FEV1%和FEV1/FVC呈正相關(guān)，而血漿pro-SFTPB水平與肺功能呈負相關(guān)，與CT下肺氣腫程度呈正相關(guān)，故血漿pro-SFTPB升高和BALF中降低均與氣流受限程度增加、肺功能降低相關(guān)，可被用于反映COPD嚴重程度和病情進展的生物標志物〔17〕。COPD大鼠肺組織和BALF中SP-A、SP-B、SP-C、SP-D顯著降低，且與肺功能呈正相關(guān)〔18〕。

COPD患者血清SP-D水平明顯升高，有研究將血清SP-D作為COPD發(fā)生及進展的生物標記物，血清SP-D水平升高與肺損傷嚴重程度有關(guān)，GOLD Ⅲ、Ⅳ級患者高于Ⅰ、Ⅱ級，與FEV1%呈負相關(guān)〔19〕；并有研究證實SP-D水平與患者在隨后1年急性加重次數(shù)呈正比〔20〕。COPD患者誘導痰中SP-D隨吸煙年限增加而降低，而血清中相反，且與FEV1%呈負相關(guān)，與此后6個月急性加重次數(shù)呈正相關(guān)〔21〕。

2.3具有基因多態(tài)性，與遺傳和基因突變有關(guān)遺傳因素或基因突變引起的肺泡Ⅱ型細胞合成肺泡表面活性物質(zhì)異常是導致COPD易感性增強的主要因素，不同位點基因突變可致PS表達異常，導致個體COPD易感性增強〔22〕。有研究通過Mata分析發(fā)現(xiàn)，SP-A基因多態(tài)性可能與亞洲人群COPD 易感性增加有關(guān)〔23〕；SPA+186位點基因多態(tài)性可能與中國漢族人吸煙COPD患者的發(fā)病有關(guān)〔24〕；SP-B 外顯子多肽 rs1130866與COPD易感性和FEV1升高有關(guān)〔25〕；SP-B D2S388-5 微衛(wèi)星基因多態(tài)性可能與新疆哈薩克人COPD易感性相關(guān)〔26〕；而SP-B 1580多態(tài)T等位基因與漢族人COPD易感性相關(guān)〔27〕。SP-D(rs721917)位點基因多態(tài)性與COPD的易感性相關(guān)，T等位基因可能是COPD的易感基因〔28〕。SP-D單核苷酸多肽rs1923536 和 rs721917 與吸煙相關(guān)呼吸疾病的肺功能密切相關(guān)〔29〕。SP-D中單核苷酸多態(tài)性(SNPs)與FEV1%降低、COPD發(fā)生相關(guān)〔30〕。

3　外源性PS在COPD中的應用

內(nèi)源性PS的表達異常所致的肺組織抗氧化及抗蛋白酶能力的下降可能是肺氣腫發(fā)生機制之一，外源性PS可明顯抑制吸煙等因素引起的肺損傷。有研究采用肺泡表面活性劑治療COPD模型倉鼠，發(fā)現(xiàn)能夠顯著改善肺組織損傷，降低肺泡平均截距(MLI)，升高平均肺泡數(shù)(MAN)，升高肺組織SP-A表達，外源性肺泡表面活性劑可能對于香煙和蛋白酶誘導的COPD具有長期的預防作用〔31〕。重組SP-D替代療法能夠抑制炎癥反應，從而減緩慢性肺部疾病的病情發(fā)展〔32〕。煙霧暴露動物用外源性PS(肺絡通)3 個月后，發(fā)現(xiàn)肺泡腔減小、肺泡數(shù)增加，肺氣腫程度明顯減輕〔33〕。

4　問題與展望

PS的合成和分泌對于維持肺泡結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、抑制炎癥反應等具有重要作用，其表達和功能異常是COPD病理表現(xiàn)的主要機制之一，調(diào)控PS的合成和分泌對于COPD的預防和治療均具有重要意義。但目前對于PS的研究尚存在一些問題：①研究不夠深入，關(guān)于PS的調(diào)控機制及相關(guān)信號通路的研究較少；②從理論上來說，COPD存在肺泡的異常擴張，與肺泡表面張力降低有關(guān)，PS的分布應與肺栓塞、急性肺損傷不同，但目前尚缺乏研究對此進行比較，且學者之間尚存在爭議；③目前COPD的治療中缺乏針對PS的藥物，雖有外源性PS的研究，但僅處于實驗階段，且研究年限較早，有關(guān)中醫(yī)藥對其影響的研究較少；④雖然多數(shù)研究證實SP-D可作為COPD的生物標志物，但不論臨床還是基礎(chǔ)研究中都很少將其作為考察指標。

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